免疫反应调节制剂和方法技术

含水肠胃外药物制剂，其包含溶解在水中的ＩＲＭ药物化合物Ｎ－［４－（４－氨基－２－乙基－１Ｈ－咪唑并［４，５－ｃ］喹啉－１－基）丁基］甲磺酰胺、缓冲剂以及任选的张力调节剂，所述的缓冲剂选自柠檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸，所述的张力调节剂优选选自山梨糖醇和甘露糖醇，其中ｐＨ不超过６，该制剂是无菌的并且优选基本上没有氯化钠。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及与免疫反应调节化合物相关的药物制剂和方法。
技术介绍
近些年在有关免疫系统的认识和用于治疗或预防疾病的调节免疫反应 的药物化合物的开发方面取得了重要选艮。这类免疫反应调节剂(IRM) 化合物在多种化合物种类中被发现，其中包括咪唑#胺、咪唑并吡，、 6，7-稠环烷基咪唑并吡梵胺、1,2-桥联咪喳喹啉胺、噢唑会啉胺、，懲唑壹啉 胺、嚷哇p比咬胺、巧悉哇p比咬胺、咪喳萘咬胺、咪唑四氢萘咬胺和噻唑萘咬 胺。例如见美国专利号4,689,338、 4,929,624、 5,266,575、 5,268,376、 5,346,905、 5，352，784、 5,389,640、 5,446,153、 5,482,936、 5,756,747、 6,110,929、 6,194,425、 6,331,539、 6,376,669、 6,451,810、 6，525，064、 6，541，485、 6,545,016、 6，545，017、 6,573,273、 6,656,938、 6,660,735、 6,660,747、 6,664,260、 6,664,264、 6,664,265、 6,667,312、 6,670,372、 6,677,347、 6,677,348、 6，677，349、 6,683,088、 6,756,382，美国专利7>开号2004/0091491、 2004/0132766、 2004/0147543 以及2004/0176367以及2004年8月27日提交的国际专利申请号 PCT/US04/28021。 一些这些化合物已证明具有有效的免疫刺激活性、抗病 毒活性和抗胂瘤(包括抗癌)活性，而且同样证明可以用作疫苗佐剂以及 治疗TH2介导的疾病。然而，此类化合物提供所需药效的能力取决于多种因素，包括它们以适合于特别治疗的方式被配制和递送的程度。因此，需要新方法和制剂来 使这些重要免疫调节药物化合物提供可能的药效。
技术实现思路
通常认为许多疾病可以通过免疫反应调节化合物注射进行全身递送而 被治疗。然而不幸的是，许多这类化合物由于某种原因或者其他原因导致 不太适合通过注射来全身递送，某些情况下是由于制^^稳定而又无菌的适 合注射的制剂很困难，所述适合注射的制剂含有足够的溶解药物浓度，低 刺激性的和非溶血性。现已发现采用免疫反应调节药物化合物N-4-(4-#J^-2-乙基-lH-咪唑 并[4，5-c^M-基)丁基曱磺酰胺的水溶液，与緩冲剂以及任选的张力调节 剂可以制成特别适合注射的药物制剂，所述緩冲剂选自柠檬酸、乙酸、乳 酸、琥珀酸和酒石酸，所述张力调节剂优选选自山梨糖醇和甘露糖醇，其 中溶液的pH不超过6。重要的是N-[4-(4-^J^-2-乙基-lH-咪唑-[4，5-c壹啉 -l-基)丁基l甲磺酰胺的这些制剂经受高压灭菌后还足够的热稳定。它们在 储存条件下也足够的稳定，允许至少6个月而且通常更长(例如1到2年 或者更长)的延长的保质期。该制剂的pH不超过6，并且还与其他用于注 射的大多数制剂不同，优选基本上没有氯化钠。pH高于6似乎加速降解， 而且现已发现氯化钠的存在降低了药物的溶解度，这显然是由于盐的形成。虽然许多IRM理论上可以通过注射递送，但是通过注射以安全、有效 和稳定制剂来全身递送IRM化合物的能力在IRM治疗中仍然是重要的进 步，在此情况中所述IRM化合物是一种强力的toll样受体7 (TLR7)激 动剂。已经证明了本专利技术中的制剂在初始治疗测试中有一些非常希望的治 疗效果，例如对于治疗癌症。因此，本专利技术提供了适合注射的含水药物制剂等，其包含在包含水的 制剂中完全溶解的药物化合物N-4-(4-氨基-2-乙基-lH-咪唑并4，5-c喹啉 -l-基)丁基]甲磺酰胺，选自柠檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸的緩冲 剂，以及任选的优选选自山梨糖醇和甘露糖醇的张力调节剂，其中pH不超过6，而且该制剂是无菌的。该制剂还优选的基本上没有氯化钠。N-[4-(4-#J^-2-乙基-lH-咪唑并[4，5-cI壹啉-l-基)丁基I甲磺酰胺一般以 低浓度范围存在，所述浓度为至少lmg/ml，通常为至少2mg/ml， 一些情 况下为至少5mg/ml，并且一般低于16 mg/ml，通常低于10 mg/ml，并且 常常低于6 mg/ml。本专利技术的制剂令人惊讶的允许制剂浓度高于预期浓度， 例如高于10mg/ml。同样，与水性鼻喷雾剂(WO2005/016275)不同的是该制剂基本上没 有羧曱基纤维素，而且鼻喷雾剂不需要是无菌的。制剂中的緩冲剂可以选自柠檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸，其 中优选是柠檬酸和/或乙酸。例如，制剂可以包含柠檬酸(和柠檬酸盐)緩 液系统。也可以用緩沖剂的组合，而且緩沖剂也可以作用为张力调节剂。 pH优选为5左右。同样的，根据需要，pH可以通过在制剂中加入例如氢 氧化钠来进一步调节。也可以使用张力调节剂，而且优选的选自山梨糖醇和甘露糖醇。张力 调节剂是任选的，特別是当緩沖剂浓度已经很高时，而且一般优选包* 露糖醇，因为含有山梨糖醇的制剂在高压灭菌期间和温度(例如136。C下 99分钟)下以及pH增加下会变黄。本专利技术还提供递送N-[4-(4-氨基-2-乙基-lH-咪唑并[4，5-c会tl-基)丁 基l甲磺酰胺的方法，其为把上述任意制剂静脉注射、皮下注射、肌内注射 或者注射到选定的组织部位例如肺瘤基质中。注射可以用注射器、静脉插 管或者任何其他此类侵入性递送系统，所有这些通常都需要无菌制剂。适 合皮下注射以及IV和其他注射形式的制剂优选具有5左右的pH，而且包 含柠檬酸或者乙酸緩沖剂以及甘露糖醇张力调节剂。术语"包含，，及其变体在说明书和权利要求书中出现时并没有限制性意义。术语"溶液，，意指在单相中均一分散的两种或者多种物质的组合，因此 该组合在分子或者离子水平上是均匀的。术语"基本没有"用来表示在组合物或者制剂中存在的量低于对制剂特征引起任何实质性影响的水平，例如在溶解度、粘性或者降解方面。因此 ^^有痕量化合物的制剂仍然可以被认为M本上没有此类化合物。本文所用的"一个"、"该"、"至少一个"和"一个或多个"是交互使用 的。因此，例如包含"一种"防腐剂的水性皿可以解释成意思是该^含 有"一种或多种"防腐剂。也如本文用到的，通过端点描述的数字范围包括该范围内所包括的所有数字(比如，1到5包括1、 1.5、 2、 2.75、 3、 3.80、 4、 5等)。本专利技术的上述概述不意图描述本专利技术的每种公开的实施方案或每个实 施。下面的描述更加具体的示例了说明性的实施方案。在本申请的很多地 方，教导是通过实施例表来提供的，这些实施例可以以多种组合使用。在 每个实施例中，引述的表只用来作为代表性组，并且不应该被解释成排他 性表。例示性实施方案的详细描述本文公开的无菌可注射的N-[4-(4-氨基-2-乙基-lH-咪唑并4，5-c会啉 -l-基)丁基甲磺酰胺制剂可以包含一定范围的药物浓度，其下P艮是基于药 物的最小治疗效果，而上限主要是基于药物的溶解度。虽然可以希望更高 的浓度(例如对于皮下递送)， 一般来说，药物浓度从大约1至16 mg/ml(或 者大约为0.1wt。/。到1本文档来自技高网...

【技术保护点】
适于注射的含水药物制剂，其包含：　在所述制剂中完全溶解的药物化合物Ｎ－［４－（４－氨基－２－乙基－１Ｈ－咪唑并［４，５－ｃ］喹啉－１－基）丁基］甲磺酰胺；　水；　选自柠檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸和酒石酸的缓冲剂；以及　 任选的张力调节剂；　其中ｐＨ不超过６并且所述制剂是无菌的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JD斯托兹，CA盖，
申请(专利权)人：科勒制药集团公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]