哌啶-4-羧基酰胺类衍生物及制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一类1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物，是趋化因子受体CCR5的高活性拮抗剂，该类化合物有较好的抗HIV应用前景，因而具良好的商业价值，可在制备CCR5受体拮抗剂中的用途，尤其在制备治疗由CCR5介导的疾病如艾滋病，哮喘，类风湿性关节炎以及自身免疫性疾病的药物中应用；所述化合物具有以下结构通式：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物化学领域，主要涉及具有CCR5拮抗活性的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物或其可药用盐的制备方法，以及所述化合物在制备治疗由CCR5介导的如HIV感染、自身免疫性疾病等的药物中的用途。
技术介绍
艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Humanimmunodeficiency virus, HIV) 引起的一种致死性的免疫缺陷性疾病，是当今世界危害人类健康的重大疾病之一。尽管临床上广泛采用的由逆转录酶抑制剂与蛋白酶抑制剂所组成的高活性抗逆转录病毒疗法 (Highly active antiretroviral therapy, HAART)在控制艾滋病方面起了重要的作用，但这种治疗方案虽能抑制病毒的复制，减缓艾滋病的发展，但不能完全杀灭病毒，因而免疫系统最终还要受到感染。另外，上述药物也暴露出许多不足之处，如毒副作用大、口服利用度低、成本高、耐药性等缺点，因此寻找新的高效、低毒以及新靶点的抗HIV药物是当务之急。研究表明，Th细胞上的⑶4分子对HIV-I的侵入必不可少，但仅有⑶4仍不足以介导HIV与细胞的融合。进一步研究发现CCR5是HIV-I的协同受体，只有当细胞同时表达CD4 和 CCR5 时，HIV-I 才能进入细胞(Goto Τ, Nakai Μ, Ikuta K. Micron. 1998，29，123-138)。研究还发现，当特殊人群的两个CCR5等位基因都发生32个碱基对缺失(CCR5- Δ 32纯合子) 时，这些人群对HIV-I感染有很强的抵抗作用，并不表现任何的免疫缺陷。若只有一个等位基因发生缺失的人(CCR5- Δ 32杂合子)，也不易被HIV-I感染或感染后发病的进程明显慢于正常个体(Liu R, Paxton WA, Choe S. et al. Cell 1996,86,367-377 ；Proudfoot ΑΕΙ, Power CA, Rommel C et al. Semin Immunol,2003,15,121-132 ；Hara BMO, Olson WC. Curr Opin Pharmco 1. 2002,2,523-528)。以上发现说明以CCR5为靶点的拮抗剂可有效地阻断 HIV-I感染。CCR5 (chemokine receptor 5)是趋化因子受体的一种亚型，属于G蛋白偶联受体超家族(GPCR)。其中趋化因子包括RANTES、MIP-I α、以及MIP-I β是其天然配体。CCR5 主要表达于淋巴细胞、单核/巨噬细胞等的细胞膜上。当CCR5与其特异性配体结合后，激活G蛋白并最终引起胞内Ca2+浓度上升及蛋白激酶C的活化，表现出白细胞的趋化性与炎症反应。在HIV-I进入宿主细胞时，HIV-I上的gpl20与⑶4受体结合之后，gpl20的构象发生改变，暴露出与协同受体的结合位点，继而与宿主细胞上的协同受体CCR5结合。该结合进一步导致跨膜糖蛋白gp41的构象发生改变，暴露出其疏水的N-末端肽序列并插入宿主细胞，完成膜融合，最终导致HIV-I的RNA进入宿主细胞。因此，CCR5拮抗剂可直接与 CCR5结合，使CCR5构象发生改变，导致gpl20与CCR5的亲和力降低，降低HIV-I的感染能力，从而起到了抗HIV的作用。综上所述，开发具有结构新颖的CCR5拮抗剂作为潜在药物在抗HIV的药物领域中将发挥极其重要的作用。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一类结构新颖的具有拮抗CCR5 (趋化因子受体5)活性的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物，所述衍生物具有以下结构通式权利要求1. 1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物，具有以下结构通式 R产 ！ο (A)其中(1)R1为氢原子、C1^6烷基、CV6烷氧基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3_8环烷基、c3_8环烷基氧基；(2)X为Cp6的烷基或者不存在；(3)R2, R3以及R4各自独立为氢原子、Cp6烷基、C3_8环烷基、C5_1Q芳杂环基或者C4_7饱和杂环基以及无取代、单取代、二取代、三取代的苯基，苯环上的取代基为卤原子，羟基，乙酰基，氰基，含1-3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；(4)Y 为 C0、S02、S0、0C0。2.根据权利要求1所述的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物，其特征在于， 具有以下结构通式3.根据权利要求2所述的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物，其特征在于， 优选下列化合物1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-G-(苯基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；1-乙酰基(苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(344-(苯乙基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-氟苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基) 哌啶-4-酰氨；1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(乙基(4-氟苯甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基) 丙基)哌啶-4-酰氨；1-乙酰基-N-(3-(4-氯苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；1-乙酰基-N-(3-0-(苯甲基(甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；1-乙酰基-N-(344-(苯甲基(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(乙基甲基苯甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；1-乙酰基-N-(3-(4-((4-氯苯甲基)(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N- (3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(乙基(苯乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-((4-氰基苯甲基)(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-氰基苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基) 哌啶-4-酰氨。4.根据权利要求2或3所述化合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现(1)化合物I与1，3-溴氯丙烷、碳酸钾在极性溶剂(如乙腈，乙醇，甲醇，N，N-二甲基甲酰胺等)中回流反应8-15小时，过滤，滤液浓缩，经柱层析分离可得化合物II ；(2)化合物II与相应的酰氯在三乙胺存在的条件下，以二氯甲烷为溶剂，室温反应4-6 小时，产物经柱层析分离可得化合物III ；(3)化合物IV与二碳酸二叔丁酯、碳酸钠在水溶液中室温反应12小时，萃取，浓缩得到经叔丁氧羰基保护的化合物V ；(4)所得的化合物V与相应的胺类化合物在1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在条件下，以二氯甲烷为溶剂，室温反应得到化合物IV，反应时间为18-36小时，产物经柱层析分离可得化合物VI ；(5)化合物VI在酸性条件下，室温反应1-3小时，脱保护基得到化合物VII，；(6)化合物VII与化合物III在极性溶剂中，并加入碳酸钾和碘化钾，回流反应48-56 小时，过本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．１－（３－氨基丙基）哌啶－４－羧基酰胺类衍生物，具有以下结构通式：其中：（１）Ｒ１为氢原子、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、Ｃ３－８环烷基、Ｃ３－８环烷基氧基；（２）Ｘ为Ｃ１－６的烷基或者不存在；（３）Ｒ２，Ｒ３以及Ｒ４各自独立为氢原子、Ｃ１－６烷基、Ｃ３－８环烷基、Ｃ５－１０芳杂环基或者Ｃ４－７饱和杂环基以及无取代、单取代、二取代、三取代的苯基，苯环上的取代基为卤原子，羟基，乙酰基，氰基，含１－３个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；（４）Ｙ为ＣＯ、ＳＯ２、ＳＯ、ＯＣＯ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘滔，谢欣，胡永洲，翁志勇，魏巍，
申请(专利权)人：浙江大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：86