哌啶衍生物晶体、其制备所用的中间体以及其制备方法技术

本发明专利技术公开了Ｎ－（２－（４－（５Ｈ－二苯并［ａ，ｄ］环庚烯－５－亚基）哌啶子基）乙基）－１－甲酰基－４－哌啶甲酰胺盐酸盐一水合物晶体和三水合物晶体。本发明专利技术的一水合物及三水合物晶体具有极好的稳定性。所述一水合物具有极好的口服吸收，所述三水合物具有高的溶解速率，这使得它可以形成满足各种需求的药物产品。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请系1996年10月23日提交的，申请号为96112488.1，专利技术名称与本申请相同的申请的分案申请。本专利技术涉及新的N-(2-(4-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)哌啶子基)乙基)-1-甲酰基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐晶体、其制备所用的中间体以及其制备方法。式(I)所代表的N-(2-(4-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)哌啶子基)乙基)-1-甲酰基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐(下文有时叫作化合物(I)) 具有抗高血压活性和控制血小板凝集的活性，并且该化合物作为药物制剂是有用的。然而，迄今，该化合物的晶体尚未见报导。本专利技术的一个目的就是提供化合物(I)的晶体，所述晶体是稳定的，具有极好的吸收作用，并且适用于制剂。本专利技术的专利技术人对N-(2-(4-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)哌啶子基)乙基)-1-甲酰基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐进行了研究，结果，成功地得到了水合物形式的两种类型的晶体。本专利技术人发现，所得晶体具有令人难以预料的极好稳定性，而且一种晶体具有良好的口服吸收作用，而另一种晶体具有高的溶解速率。这些发现导致本专利技术的完成。也就是说，本专利技术涉及N-(2-(4-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)哌啶子基)乙基)-1-甲酰基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐一水合物的晶体、N-(2-(4-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)哌啶子基)乙基)-1-甲酰基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐三水合物的晶体、用于制备上述晶体的中间体，以及上述晶体的制备方法。这些晶体的特征如下所示。附图说明图1-4给出了X-射线粉末衍射花样。图1是一水合物晶体的X-射线粉末衍射花样。图2是三水合物晶体的X-射线粉末衍射花样。图3是作为用于制备一水合物晶体的中间体的脱水物晶体(anhydridecrystals)(下文称为α-型脱水物晶体)的X-射线粉末衍射花样。图4是用作为制备三水合物晶体的中间体的脱水物晶体(下文称为β-型脱水物晶体)的X-射线粉末衍射花样。主峰的衍射角(2θ)及强度列于表1-4中。表1 表2 表3 表4 红外吸收光谱列于图5-8中。顺便提一句，在上述四种类型晶体的任何一种中均未发现有明显的熔点。本专利技术化合物(I)的一水合物晶体可以制备如下。首先，制备化合物(I)的方法并无特别限制。例如，该化合物可以按下列所示方法进行制备。 将化合物(I)溶于水与醇例如甲醇、乙醇或异丙醇、四氢呋喃或丙酮的混合溶剂中，并通过冷却等使该化合物结晶。此时，混合溶剂的水含量优选为2-50％(重量)。将如此制得的湿晶体干燥，以得到α-型脱水物晶体。然后，将α-型脱水物晶体保持在适合温度和适合湿度下，可以制得干燥的一水合物晶体。在进行湿度控制时，温度为20-100℃，优选25-90℃，相对湿度为10-100％，优选50-90％，时间优选为约30分钟至48小时，更优选约2小时至30小时。在本说明书中，术语“湿度控制”是指“使晶体保持在一定温度和湿度下”。α-型脱水物晶体可以通过加热干燥上述一水合物晶体来制备，或通过将上述晶体溶解于上述的水含量小于2％(重量)的混合溶剂中、结晶混合物、并干燥所得晶体来制备，或者通过将非晶形物质分散于诸如乙酸乙酯或丙酮之类的溶剂中、将所述分散体于10～50℃下处理10分钟至48小时，在转化成晶体后，干燥该晶体来制备。此外，本专利技术化合物(I)的三水合物晶体难于从溶剂等中直接沉淀出。然而，三水合物晶体可以通过从一种水溶液中沉淀出晶体、并在适合温度和适合湿度下将所得β-型脱水物晶体进行湿度控制来制备。在湿度控制时，温度为20-100℃，优选25-90℃，相对湿度为30-100％，优选50-90％。实施例本专利技术通过参照下列实施例进行更详细地说明。然而，本专利技术并不局限于此。制备实施例1N-(2-(4-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)哌啶子基)乙基)-1-甲酰基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐的制备步骤1将2-氨基乙基溴氢溴酸盐(35.77g，174.6mmol)和22.80g(104.8mmol)连二碳酸二叔丁酯加入到300ml乙醚和300ml水的混合溶剂中。然后，向其中逐渐加入44.00g(523.8mmol)碳酸氢钠，将该溶液在室温下搅拌过夜。乙醚层用80ml 1N盐酸，然后用80ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，得到21.57g 2-叔丁氧羰基氨基乙基溴。步骤2将2-叔丁氧羰基氨基乙基溴(13.5g，60.0mmol)与8.1g(30.0mmol)4-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)哌啶和12.6ml(90mmol)三乙胺一起溶于900ml乙腈中，将该混合物在50℃反应16小时。在温度恢复至室温后，蒸除溶剂，将残余物溶于900ml乙酸乙酯中，滤出不溶物质。乙酸乙酯溶液用300ml 1N盐酸、300ml 1N氢氧化钠和300ml饱和氯化钠水溶液洗涤。所得产物用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化，得到10.8g 4-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)-1-(2-叔丁氧羰基氨基)乙基)哌啶。步骤3将4-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)-1-(2-叔丁氧羰基氨基)乙基)哌啶(8.47g，20.4mmol)溶于100ml二氯甲烷中。然后，向其中加入100ml4N盐酸二噁烷溶液，将所得溶液在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂，得到8.56g 1-(2-氨基乙基)-4-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)哌啶二盐酸盐。步骤4将1-(2-氨基乙基)-4-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)哌啶二盐酸盐(7.89g，20.3mmol)溶于200ml二氯甲烷中。向其中加入1-甲酰基-4-哌啶甲酸(3.68g，23.4mmol)、15.3ml(110.0mmol)三乙胺、0.27g(2.2mmol)4-二甲氨基吡啶及5.5g(28.6mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，并将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂后，将残余物溶于100ml二氯甲烷中，该溶液周100ml 1N盐酸、100ml1N氢氧化钠及50ml饱和氯化钠水溶液洗涤。蒸除溶剂后，残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到5.9g N-(2-(4-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)哌啶)乙基)-1-甲酰基-4-哌啶甲酰胺。步骤5将N-(2-(4-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)哌啶)乙基)-1-甲酰基-4-哌啶甲酰胺(5.90g，13.0mmol)溶于50ml乙醚中。在冰水浴中在搅拌下，向其中滴加4ml 4N盐酸二噁烷溶液。向其中加入100ml乙醚，将该混合物搅拌1分钟。然后，过滤分离出不溶物质。滤液在减压下在80℃下干燥8小时，得到5.14g N-(2-(4-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)-哌啶)乙基)-1-甲酰基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐。该化合物为非晶形的。实施例1在60℃下将化合物(I)(1.2g)溶于3ml乙醇中，并将该溶液在搅拌下逐渐冷却至20℃。过滤收集沉淀出的晶体，将其在60℃减压下干燥，得到0.4g无水晶体。该晶体的元素分析及X-射线粉末衍射花样表明，这些晶体是α-型脱水物晶体。实施例2将化合物(I)(0.5g)分散于10ml乙酸乙酯中，将该分散体在40℃下搅拌48小时。过滤收集晶体，在60℃减压下干燥，得到0.48g无水晶体。该晶体的元素分析和X-射线粉末衍射花样表明，这些晶体是α-本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ－（２－（４－（５Ｈ－二苯并［ａ，ｄ］环庚烯－５－亚基）哌啶子基）乙基）－１－甲酰基－４－哌啶甲酰胺盐酸盐三水合物晶体，其中在Ｘ－射线粉末衍射中，在衍射角（２θ±０．１）为１４．６、１９．６、２１．８、２２．３、２２．９、２４．１、２６．６和２８．３°时存在峰。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：藤井曜子，久保美泳，三本伦哉，田次郎，三原隆一，直良弘一，浅井康二，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]