噻唑衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于抗血小板聚集作用药物技术领域，提供具有式I结构的噻唑类衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1为：乙酰氧基，丙酰氧基；R2为：氢，甲基，乙基；R3、R4为：氢，氯，溴，甲基，三氟甲基，甲氧羰基，乙氧羰基，烷羰基，羧基，甲酰基。本发明专利技术还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板药物方面的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的噻唑衍生物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗血小板药物的用途。
技术介绍
近年来以冠脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类健康。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥重要作用，一直是人们研究的热点。临床上，阿司匹林作为抗血小板聚集药物广泛应用。尽管阿司匹林能被大部分人所耐受，然而有时即使是小剂量也可能引起部分人群胃肠道不适，甚至严重的胃肠道出血或脑出血，近几年还出现了阿司匹林抵抗现象。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。ADP受体拮抗剂噻氯匹啶(Ticlopidine)为第一个噻吩并吡啶药物，由法国Sanofi公司开发上市。其通过与P2Y型特殊巯基受体结合，抑制ADP受体的激活。通过改变血小板膜及干扰膜纤维蛋白原的相互作用，阻断血小板膜上糖蛋白Ilb/IIIa受体，抑制由ADP及其他血小板激活剂诱导的血小板聚集反应，是一种作用比阿司匹林更强的抗血小板聚集药物。由于噻氯匹啶不仅抑制某一种血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集过程本身，在临床中得到广泛地应用。尤其在预防缺血性脑卒中、治疗心绞痛、防治心肌梗死和改善周围血管闭塞性疾病等方面疗效显著。但噻氯匹啶可以引起中性粒细胞减少、血小板减少、骨髓抑制、再障、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等副作用。氯吡格雷(Clopidogrel)是法国Sanofi公司研制的第二个噻吩并吡啶药物，与噻氯匹啶相比，结构上仅侧链上多了一个羧甲基，其作用强度和耐受性均高于噻氯匹啶，仅抗血小板活性就比噻氯匹啶高6倍。临床上应用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合征、预防冠状动脉内支架植人术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。1998年6月在美国， 英国上市，2001年8月在我国上市。在多项大规模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的预后方面，优于其他药物，ADR较噻氯匹啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在许多情况下氯吡格雷取代了噻氯匹啶的应用。但接受氯吡格雷治疗也出现了 TTP和溶血尿毒综合征(HUS)， 同时有关氯吡格雷抵抗的报道近几年也有增加。由于氯吡格雷为油状物，碱性极弱，需与强酸才能成盐，但遇湿气不稳定，使游离碱析出，纯化也有一定的困难。且由于其强酸性，在制剂方面受到了一定的限制。本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．具有式Ｉ结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中：Ｒ１为：乙酰氧基，丙酰氧基；Ｒ２为：氢，甲基，乙基；Ｒ３、Ｒ４为：氢，氯，溴，甲基，三氟甲基，甲氧羰基，乙氧羰基，烷羰基，羧基，甲酰基。

【技术特征摘要】
1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐2.如权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物3.如权利要求1或2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上4.如权利要求3所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、 富马酸盐、牛磺酸盐。5.权利要求1中式I化合物的制备方法，其特征在于化合物III与5，6，7，7a-四氧噻吩并[...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘登科，刘颖，支爽，付晓丽，穆帅，陈旭，牛端，吴疆，邹美香，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：12