本发明专利技术涉及一种S型氯吡格雷以及硫酸盐的合成方法，包括以下步骤：(1)以化合物S-邻氯扁桃酸为反应起始原料，其与甲醇在催化剂作用下生成化合物S-邻氯扁桃酸甲酯；(2)将S-邻氯扁桃酸甲酯溶于有机溶剂中，在碱性催化剂下，滴加氯代试剂，生成化合物2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯；(3)将化合物2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯和4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶溶于有机溶剂中，在碱性催化剂下生成氯吡格雷游离碱；(4)将所述氯吡格雷游离碱与浓硫酸反应生成氯吡格雷硫酸盐。本发明专利技术所述的合成方法反应条件温和，反应时间短，产率高，绿色环保，毒副作用小，有利于工业大规模生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成领域，尤其涉及。
技术介绍
氯吡格雷(Clpidogre)，化学名称为(S) - α - (2_氯苯基)_6，7_ 二氯噻吩并吡啶-5 GH)-乙酸甲酯，系一种抗血小板聚集药，最初由法国圣诺菲(Sanofi)公司研制，临床用其硫酸盐，商品名为波立维(Plavix)，结构式如下氯吡格雷可抑制腺苷二磷酸(ADP)诱导的血小板聚集，作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯吡啶，且副作用少。临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。目前在国内抗血栓畅销药物中， 氯吡格雷排名前十。与其它抗血小板聚集药物相比，氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等诸多优点。目前关于氯吡格雷的合成方法较多，美国专利US5132435以邻氯扁桃酸为原料， 拆分制得R-邻氯扁桃酸，在甲醇中酯化反应后与苯磺酰氯生成2-苯磺酸基-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，然后与4，5，6，7_四氢噻吩并吡啶在碱性条件下发生双分子取代， 构型翻转生成氯吡格雷。该反应路线条件温和，符合环保要求，但是反应时间较长，原子利用率低，最终产率和光学纯度较低，需要再次进行纯化，成本较高。美国专利US5036156以α -溴Q-氯)苯乙酸甲酯与4，5，6，7_四氢噻吩并吡啶进行双分子取代生成氯吡格雷，然后在拆分剂中拆分得到S型氯吡格雷。该反应路线简单，原料价廉易得，但是起始原料α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯毒性较强，环保性差，所得产物需要拆分，不利于工业大规模生产。中国专利CN1778936A以邻氯苯甲醛为起始原料，通过和氰氢酸反应得到外消旋的(士)2- (2-氯苯基)-2-羟基乙腈，再用氰化物水解酶水解，得到R-邻氯扁桃酸，再经酯化、取代反应生成氯吡格雷。该反应产率和光学纯度高，但是反应中所使用的氰氢酸为剧毒物，环保性差，氰化物水解酶价格高，增加了生产成本。
技术实现思路
针对现有技术中生产氯吡格雷环保性差和生产成本高的缺点，本专利技术提供，本专利技术所述方法反应条件温和，反应时间短，且产率高，有利于工业大规模生产氯吡格雷以及其硫酸盐。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用下述技术方案予以实现，它包括以下步骤(1)化合物S-邻氯扁桃酸与甲醇在催化剂作用下反应生成化合物S-邻氯扁桃酸甲酯，反应温度为20°c 65°C，S-邻氯扁桃酸与甲醇反应摩尔比为1 10-30，催化剂质量为S-邻氯扁桃酸质量的5% 15% ；(2)将所述S-邻氯扁桃酸甲酯溶于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下，滴加氯代试齐 ，生成化合物2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，反应温度为10°C 45°C，S-邻氯扁桃酸甲酯与氯代试剂摩尔比为1 1_2，S-邻氯扁桃酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为1 1-2;(3)将所述2-氯-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯和4，5，6，7_四氢噻吩并吡啶溶于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下生成化合物氯吡格雷游离碱，反应温度为10°c 30°C，所述2-氯-2 -氯苯基)乙酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为1 1-3，2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶摩尔比为1:1-3;(4)将所述氯吡格雷游离碱溶于有机溶剂中，滴加浓硫酸，生成化合物氯吡格雷硫酸盐。对技术方案的进一步改进所述步骤(1)中所述催化剂为浓硫酸、亚硫酰氯、磷酸、苯磺酸、氯化铁、氯化锡、氯化亚锡、十二水硫酸铁铵、硫酸铝、硫酸氢钠、对甲基苯磺酸、 氨基磺酸、强酸性离子交换树脂、沸石分子筛其中一种或几种，其中优选浓硫酸。对技术方案的进一步改进所述步骤(1)中反应压力为常压，反应时间为1. 5 3 个小时，S-邻氯扁桃酸与甲醇反应摩尔比优选比例为1 18，催化剂质量优选为S-邻氯扁桃酸质量的5%，收率彡95%。对技术方案的进一步改进所述步骤O)中所述有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、N， N-二甲基甲酰胺其中一种或几种，优选溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；所选用的碱性催化剂为三乙胺、苯骈三氮唑、吡啶其中一种或几种，优选三乙胺；所述氯代试剂为亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷中一种或几种，优选亚硫酰氯。对技术方案的进一步改进所述步骤O)中反应压力为常压，反应时间为0. 5 4个小时，S-邻氯扁桃酸甲酯与氯代试剂摩尔比优选为1 1.5，S-邻氯扁桃酸甲酯与碱的摩尔比优选比例为1 1.5，收率彡95%。对技术方案的进一步改进所述步骤(3)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中一种或几种，优选甲醇；所述碱性催化剂为三乙胺、吡啶的其中一种或几种， 优选三乙胺。对技术方案的进一步改进所述步骤(3)反应压力为常压，反应时间为0.5 2个小时，2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯与碱的摩尔比优选比例为1 1.5，2-氯-2(2-氯苯基) 乙酸甲酯与4，5，6，7_四氢噻吩并吡啶摩尔比优选比例为1 1.5，收率>90%。对技术方案的进一步改进所述步骤(4)所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮其中一种，优选溶剂为乙酸乙酯。对技术方案的进一步改进所述步骤(4)反应压力为常压，反应温度为0°C，反应时间为6个小时，氯吡格雷碱与浓硫酸的摩尔比为1 1.1，收率>80%。与现有技术相比，本专利技术的优点和积极效果是本专利技术中所述的制备氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法反应条件温和，压力为常压下，温度属于室温范围；反应时间短；产率高，步骤(1)和O)中收率均大于95%，步骤(3)的收率大于90%，步骤的收率大于 80%，整个反应过程制得的终产品产率大大提高；本专利技术未使用有毒害的试剂，所使用的试剂均为常见且无毒的试剂，毒副作用小，具有绿色环保的优点；而且本专利技术所使用原料均为化学纯试剂，价格低廉，使得成本大大降低，有利于工业大规模生产。附图说明图1是本专利技术中硫酸氢氯吡格雷的生产流程图。 具体实施例方式现结合实施例，对本专利技术做进一步的阐述。实施例中的化学试剂和化学品均为分析纯。实施例1、B化合物S-邻氯扁桃酸甲酯合成在三个500ml烧瓶中，在常压条件下，分别将A化合物S-邻氯扁桃酸IOg溶于40ml 甲醇中，分别加入0. 05g浓硫酸、0. 05g亚硫酰氯和0. 05g磷酸，加热至60°C反应2小时，减压蒸馏至干。在油状物中分别加入50ml 二氯甲烷和20ml碳酸钾溶液(10%)，分液，有机相用IOOml水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏至干得到无色透明状液体S-邻氯扁桃酸甲酯 10. 62g、10. 46g, 10. 37g，产率分别为 98. 06%,96. 58%和 95. 75%。从实验结果可知，催化剂优选为浓硫酸，本专利技术中催化剂也可以采用苯磺酸、氯化铁、氯化锡、氯化亚锡、十二水硫酸铁铵、硫酸铝、硫酸氢钠、对甲基苯磺酸、氨基磺酸、强酸性离子交换树脂、沸石分子筛中的一种或几种。实施例2本专利技术中氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法具体如下(1)、B化合物S-邻氯扁桃酸甲酯合成 在500ml烧瓶中，将A化合物S-邻氯扁桃酸IOg溶于40ml甲醇中，缓慢滴加0. 05g 浓硫酸，加热至60°C反应2小时，减压蒸馏至干。在油状物中加入50ml 二氯甲烷和20ml碳酸钾溶液(本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：（１）化合物Ｓ－邻氯扁桃酸与甲醇在催化剂作用下反应生成化合物Ｓ－邻氯扁桃酸甲酯，反应温度为２０℃～６５℃，Ｓ－邻氯扁桃酸与甲醇反应摩尔比为１∶１０－３０，催化剂质量为Ｓ－邻氯扁桃酸质量的５％～１５％；（２）将所述Ｓ－邻氯扁桃酸甲酯溶于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下，滴加氯代试剂，生成化合物２－氯－２（２－氯苯基）乙酸甲酯，反应温度为１０℃～４５℃，Ｓ－邻氯扁桃酸甲酯与氯代试剂摩尔比为１∶１－２，Ｓ－邻氯扁桃酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为１∶１－２；（３）将所述２－氯－２（２－氯苯基）乙酸甲酯和４，５，６，７－四氢噻吩并［３，２－ｃ］吡啶溶于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下生成化合物氯吡格雷游离碱，反应温度为１０℃～３０℃，所述２－氯－２（２－氯苯基）乙酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为１∶１－３，２－氯－２（２－氯苯基）乙酸甲酯与４，５，６，７－四氢噻吩并［３，２－ｃ］吡啶摩尔比为１∶１－３；（４）将所述氯吡格雷游离碱溶于有机溶剂中，滴加浓硫酸，生成化合物氯吡格雷硫酸盐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李延顺，毕文慧，张兴跃，宋厚芳，吕蓓蓓，
申请(专利权)人：青岛黄海制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：95
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