一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种S型氯吡格雷以及硫酸盐的合成方法，包括以下步骤：(1)以化合物S-邻氯扁桃酸为反应起始原料，其与甲醇在催化剂作用下生成化合物S-邻氯扁桃酸甲酯；(2)将S-邻氯扁桃酸甲酯溶于有机溶剂中，在碱性催化剂下，滴加氯代试剂，生成化合物2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯；(3)将化合物2-氯-2(2-氯苯基)乙酸甲酯和4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶溶于有机溶剂中，在碱性催化剂下生成氯吡格雷游离碱；(4)将所述氯吡格雷游离碱与浓硫酸反应生成氯吡格雷硫酸盐。本发明专利技术所述的合成方法反应条件温和，反应时间短，产率高，绿色环保，毒副作用小，有利于工业大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成领域，尤其涉及。
技术介绍
氯吡格雷(Clpidogre)，化学名称为(S) - α - (2_氯苯基)_6，7_ 二氯噻吩并吡啶-5 GH)-乙酸甲酯，系一种抗血小板聚集药，最初由法国圣诺菲(Sanofi)公司研制，临床用其硫酸盐，商品名为波立维(Plavix)，结构式如下氯吡格雷可抑制腺苷二磷酸(ADP)诱导的血小板聚集，作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯吡啶，且副作用少。临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。目前在国内抗血栓畅销药物中， 氯吡格雷排名前十。与其它抗血小板聚集药物相比，氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等诸多优点。目前关于氯吡格雷的合成方法较多，美国专利US5132435以邻氯扁桃酸为原料， 拆分制得R-邻氯扁桃酸，在甲醇中酯化反应后与苯磺酰氯生成2-苯磺酸基-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，然后与4，5，6，7_四氢噻吩并吡啶在碱性条件下发生双分子取代， 构型翻转生成氯吡格雷。该反应路线本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种氯吡格雷及其硫酸盐的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：（１）化合物Ｓ－邻氯扁桃酸与甲醇在催化剂作用下反应生成化合物Ｓ－邻氯扁桃酸甲酯，反应温度为２０℃～６５℃，Ｓ－邻氯扁桃酸与甲醇反应摩尔比为１∶１０－３０，催化剂质量为Ｓ－邻氯扁桃酸质量的５％～１５％；（２）将所述Ｓ－邻氯扁桃酸甲酯溶于有机溶剂中，在碱性催化剂作用下，滴加氯代试剂，生成化合物２－氯－２（２－氯苯基）乙酸甲酯，反应温度为１０℃～４５℃，Ｓ－邻氯扁桃酸甲酯与氯代试剂摩尔比为１∶１－２，Ｓ－邻氯扁桃酸甲酯与碱性催化剂的摩尔比为１∶１－２；（３）将所述２－氯－２（２－氯苯基）乙酸甲酯和４，５，６，７－四氢噻吩并［３，２－ｃ］...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李延顺，毕文慧，张兴跃，宋厚芳，吕蓓蓓，
申请(专利权)人：青岛黄海制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：95