本发明专利技术涉及一种抗血小板聚集药氯吡格雷光学纯中间体(S)-2-氯苯甘氨酸或酯的制备方法，该方法是用相应的(S)-苯甘氨酸或酯作为原料进行氯化反应制得(S)-2-氯苯甘氨酸或酯，利用本发明专利技术提供的方法，原料及试剂价廉易得，反应温和，收率高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种氯吡格雷光学纯中间体 (S)-2_氯苯甘氨酸甲酯或酸的制备方法。
技术介绍
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Bisulfate)，化学名为S(+)-2_(2_氯苯基)-2-(4，5，6，7_四氢噻吩并吡啶_5)乙酸甲酯的硫酸氢盐，系一种抗血小板聚集药，是法国赛诺菲圣德拉堡制药公司于1986年研究开发成功的新一代的血小板聚集抑制剂，商品名为波立维。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、 新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市。关于氯吡格雷的合成路线国内外报道有很多，但投入生产的主要合成工艺是以 DL-邻氯苯甘氨酸为原料，经酯化、手性拆分、然后将2-噻吩乙醇磺酰化、与所得光学纯 (S)-2-氯苯甘氨酸甲酯缩合、环合、最后与硫酸成盐得硫酸氢氯吡格雷。从上面可以看出，氯吡格雷的合成路线重点是光学纯(S)-2_氯苯甘氨酸甲酯的制备，在现有技术中，通常采用RS-邻氯苯甘氨酸(或甲酯)的拆分的到，由于拆分的理论最高收率只有50%，使得生产成本和三废增加，尽管对不需要的对映体可以采用消旋方法回收利用，但寻找更经济的方法始终是一个挑战。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为氯吡格雷的合成提供一种原料易得，避免拆分，成本低，收率高的光学纯(S)-2-氯苯甘氨酸甲酯的新的制备方法。本专利技术的技术方案是以L-苯甘氨酸(或酯)为起始原料，经直接氯化制备 (S)-2-氯苯甘氨酸或酯。本专利技术所述的制备方法如下以L-苯甘氨酸或酯为起始原料，经直接氯化制备(S) -2-氯苯甘氨酸(或酯)。粗品经重结晶即可高收率地得到产品，HPLC纯度> 99. 0%。反应式如下结构式II结构式 I、II 中，R = H、烷基(C1-C4)、苯C结构式本专利技术所述的制备方法，在氯化时，可采用氯气，氯化无机盐或有机氯化物。氯化所用有机含氯化合物优选N-氯代丁二酰亚胺，氯化所用氯的无机盐优选ALC13。本专利技术反应所采用的溶剂为浓硫酸、氯仿、乙腈。反应是在0 200°C温度下进行， 优选60 110°C。根据本专利技术所制得L-苯甘氨酸纯度大于99. 0%，总收率70%以上。本专利技术所述的方法收率高，产品纯度符合要求，可容易地实现了工业化生产，是一种具有良好工业化生产价值的制备方法。其具体体现在1)原料易得，L-苯甘氨酸是生产D-苯甘氨酸时的对映体，在生产过程中产生大量 L-苯甘氨酸；2)避免了合成路线中的拆分与消旋，解决了反应难以工业化生产的问题。本专利技术的方法(S)-2-氯苯甘氨酸的制备将L-苯甘氨酸溶于浓硫酸中，加入N-氯代丁二酰亚胺，升温反应，加水，过滤得产PΡΠ O本专利技术的方法(S)-2_氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备将L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶于浓硫酸中，加入N-氯代丁二酰亚胺，升温反应，加水，用氢氧化钠碱化后，用二氯甲烷提取，合并有机层，干燥，浓缩后用氯化氢乙醇液处理， 过滤得产品。具体实施例方式下列实施例用于进一步叙述本专利技术，但它并不是对本专利技术的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HPllOO高效液相色谱仪上测定。实施例1 : (S) -2-氯苯甘氨酸的制备将5克L-苯甘氨酸(33mmol)溶于15毫升浓硫酸中，加入5. 7克N-氯代丁二酰亚胺(36mmol)，升温至110°C反应5小时，薄板层析检测无原料斑点后加水200毫升，过滤得产品5. 6克，收率90%。实施例2 (S)-2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备将5克L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐(23.6mmol)溶于15毫升浓硫酸中，加入4. 0克 N-氯代丁二酰亚胺(26mmol)，升温至110°C反应5小时，薄板层析检测无原料斑点后加水 200毫升，用2N氢氧化钠碱化后，用二氯甲烷提取三次，合并有机层，干燥，浓缩后用氯化氢乙醇液处理，过滤得产品5. 3克，收率89%。实施例3 (S) -2-氯苯甘氨酸的制备将5克L-苯甘氨酸(33mmol)溶于25毫升氯仿中，加入1. 5克ALC13 (Ilmmol)，升温至回流反应12小时，薄板层析检测无原料斑点，过滤、精制得产品4. 7克，收率75%。权利要求1.-种(S)-2-氯苯甘氨酸或酯，结构式I的制备方法。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于氯化所用的试剂为氯气，氯的无机盐或者有机含氯化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于氯化所用有机含氯化合物为N-氯代丁二酰亚胺。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于氯化所用氯的无机盐为ALC13。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于反应所采用的溶剂为浓硫酸、氯仿、乙腈。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于反应是在O 20(TC温度下进行。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于反应是在60 110°C温度下进行。8.根据权利要求3所述的方法 (S)-2-氯苯甘氨酸的制备将L-苯甘氨酸溶于浓硫酸中，加入N-氯代丁二酰亚胺，升温反应，加水，过滤得产品。9.根据权利要求3所述的方法 (S)-2-氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备将L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐溶于浓硫酸中，加入N-氯代丁二酰亚胺，升温反应，加水，用氢氧化钠碱化后，用二氯甲烷提取，合并有机层，干燥，浓缩后用氯化氢乙醇液处理，过滤得产品。全文摘要本专利技术涉及一种抗血小板聚集药氯吡格雷光学纯中间体(S)-2-氯苯甘氨酸或酯的制备方法，该方法是用相应的(S)-苯甘氨酸或酯作为原料进行氯化反应制得(S)-2-氯苯甘氨酸或酯，利用本专利技术提供的方法，原料及试剂价廉易得，反应温和，收率高。文档编号C07C227/16GK102320986SQ20111020822公开日2012年1月18日 申请日期2011年7月25日 优先权日2011年7月25日专利技术者朱毅, 杨尚金, 杨波, 谢国范 申请人:武汉武药科技有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种（Ｓ）－２－氯苯甘氨酸或酯，结构式Ｉ的制备方法。结构式Ｉ中：Ｒ＝Ｈ、烷基（Ｃ１－Ｃ４）、苯；由（Ｓ）－苯甘氨酸或酯，结构式ＩＩ进行氯化得到（Ｓ）－２－氯苯甘氨酸或酯（结构式Ｉ）；结构式ＩＩ中：Ｒ＝Ｈ、烷基（Ｃ１－Ｃ４）、苯。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨尚金，朱毅，杨波，谢国范，
申请(专利权)人：武汉武药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：83
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