卡谷氨酸原料药和卡谷氨酸固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提出了制备D90粒径为200～600μm的卡谷氨酸原料药的方法，所述方法包括：将卡谷氨酸铵盐、卡谷氨酸粗品与酸液混合，结晶，收集并洗涤晶体，得到所述卡谷氨酸原料药，基于所述卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的总摩尔量，所述卡谷氨酸铵盐与卡谷氨酸粗品的摩尔比为1～9：1。利用本发明专利技术的方法可以获得D90粒径为200～600μm的卡谷氨酸原料药，利用该卡谷氨酸原料药制备的卡谷氨酸固体制剂经掰成1/4片后重量损失少，1/4片重量均一，崩解时间短，溶解均一性好，方便服用。并且，该制备方法收率高、纯度高，操作简便、成本低，适于工业化生产。适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
卡谷氨酸原料药和卡谷氨酸固体制剂及其制备方法
[0001]分案信息
[0002]本申请是2020年11月23日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为202011320830.4、专利名称为“卡谷氨酸固体制剂及其制备方法”的专利申请的分案申请。


[0003]本专利技术涉及医药领域。具体地，本专利技术涉及卡谷氨酸原料药和卡谷氨酸固体制剂及其制备方法。

技术介绍

[0004]NAGS(乙酰谷氨酸合成酶)缺乏症，是尿素循环代谢异常的其中一种，这种疾病是由于尿素缺乏所造成。NAGS缺乏使得NAG合成不足，影响氨进入尿素循环代谢，导致丙氨酸、谷氨酰氨酸、谷氨酸、氨的堆积。
[0005]卡谷氨酸，化学名：N
‑
氨基甲酰
‑
L
‑
谷氨酸或(2S)
‑2‑
(氨甲酰氨基)戊二酸，化学式：C6H
10
N2O5(结构式如下式(Ⅰ)所示)。主要是治疗儿童和成人肝脏N
‑
乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)缺乏所致急性或慢性高氨血症。
[0006][0007]刻痕片是一种比较特别的片剂，它既可以整片服用，也可以掰片(一片或多片)后服用。刻痕片外观形状与普通片一样，多为圆形、椭圆形或胶囊形，一般是在普通片上多了一道刻痕(一字型)或两道刻痕(十字行)，也有更多道刻痕的。刻痕的作用一方面是用于识别它与非刻痕片，另一方便是为了便于掰片。老年患者、儿童和一些特殊病人在吞服固体片剂时有时比较困难，可通过将整片掰成多片而解决这方面的问题；有些药物比较特殊，生产线无法满足最小剂量的片剂要求，为此可通过刻痕片放大剂量解决。
[0008]然而，刻痕片也存在很多问题，例如，有些刻痕片不易被掰开，那么大部分患者会选择放弃掰片，刻痕片也就失去了它的刻痕价值，部分剂量也随之放弃使用；刻痕片掰开过程中会出现粉末或碎片从而重量损失，造成掰开片重量不均一，影响药效及安全性。
[0009]对于卡谷氨酸片剂而言，其正反面沿纵向具3个刻痕，刻痕具有等分剂量的作用，沿刻痕掰片，可将卡谷氨酸片剂掰为1/2片，进一步掰为1/4片。其按患者体重不同，很多情况需要掰成1/4片，如果掰开片重量不均一或重量损失较大，会严重影响药效，另外，按照国家药品监督管理局药品审评中心发布的《仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》：分割后的部分的质量应能符合整片的质量标准。结合中国药典2020年版四部通则【重量差异】项的要求，1/4片的重量差异限度应为
±
5％，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。另外，国外市售卡谷氨酸片1/4片片重重量差异不符合中国药典
2020年版四部通则【重量差异】项的要求。
[0010]因此，研发一种掰开片重量均一、重量损失小符合要求的卡谷氨酸固体制剂及其制备方法显得很有必要。

技术实现思路

[0011]本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本专利技术提出了卡谷氨酸固体制剂及其制备方法和卡谷氨酸原料药的制备方法，利用本专利技术的制备D90粒径为200～600μm的卡谷氨酸原料药的方法可以获得D90粒径为200～600μm的卡谷氨酸原料药，利用该卡谷氨酸原料药制备的卡谷氨酸固体制剂经掰成1/4片后重量损失少，1/4片重量均一，崩解时间短，溶解均一性好，方便服用；卡谷氨酸原料药的制备方法操作简便，所得到的卡谷氨酸原料药粒径可控，适于规模化推广应用。
[0012]在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种制D90粒径为200～600μm的备卡谷氨酸原料药的方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括：将卡谷氨酸铵盐、卡谷氨酸粗品与酸液混合，结晶，收集并洗涤晶体，得到所述卡谷氨酸原料药，基于所述卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的总摩尔量，所述卡谷氨酸铵盐与卡谷氨酸粗品的摩尔比为1～9：1。
[0013]专利技术人发现，卡谷氨酸原料药的粒径会影响卡谷氨酸固体制剂经分割后的重量损失，当卡谷氨酸原料药D90的粒径为200～600μm时，以其作为原料药制备的卡谷氨酸固体制剂经分割后的重量损失较少。与此同时，该卡谷氨酸固体制剂崩解时间较短，溶解性好，方便服用。
[0014]进一步地，专利技术人发现，采用卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品复配进行加酸反应，可以控制所得到的晶体(卡谷氨酸原料药)的D90粒径为200～600μm。并且收率高、纯度高，操作简便、成本低，适于工业化生产。
[0015]根据本专利技术的实施例，所述混合包括：将所述卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品溶于水中进行搅拌，边搅拌边向混合液中滴加酸液，当反应液达到预定pH值时，停止搅拌，进行结晶；滴加过程中，控制反应液的温度为0～8℃。
[0016]根据本专利技术的实施例，所述酸液的滴加速度为10～80g/min，优选为10～66g/min。
[0017]根据本专利技术的实施例，所述搅拌的转速控制为50～180转/分，优选为50～150转/分。
[0018]在本专利技术的另一方面，本专利技术提出了卡谷氨酸原料药。根据本专利技术的实施例，所述卡谷氨酸原料药由前面所述制备D90粒径为200～600μm的卡谷氨酸原料药的方法制备获得的。
[0019]在本专利技术的又一方面，本专利技术提出了一种卡谷氨酸固体制剂。根据本专利技术的实施例，所述卡谷氨酸固体制剂包括：所述卡谷氨酸原料药的D90粒径为200～600μm；所述辅料包括微晶纤维素，所述微晶纤维素包括第一微晶纤维素和第二微晶纤维素；所述第一微晶纤维素的休止角为55度以上，且所述第二微晶纤维素的休止角为46度以下；或者所述第一微晶纤维素的型号选自PH
‑
F20JP和KG1000的至少之一；且所述第二微晶纤维素的型号选自PH101、PH102、PH112、PH200、PH301、PH302、UF701和UF702的至少之一。
[0020]专利技术人为了解决卡谷氨酸固体制剂经掰成1/4片后重量损失达不到中国药典的要求的技术问题，对卡谷氨酸原料药及辅料进行了研究。专利技术人发现，采用同时采用D90粒径
为200～600μm的卡谷氨酸原料药的粒径会影响，
[0021]目前，固体制剂领域中采用的辅料类型众多，复配关系更是多不胜数，在对辅料进行筛选优化过程中惊奇地发现，采用两种不同类型的微晶纤维素进行复配使用，重量损失较小，其中，采用上述第一微晶纤维素和第二微晶纤维素复配使用，所得固体制剂不仅经分割后重量损失较小，效果较佳，而且崩解时间较短，溶解后均一性好，方便服用。
[0022]根据本专利技术的实施例，所述卡谷氨酸原料药是采用前面所述制备D90粒径为200～600μm的卡谷氨酸原料药的方法制备获得的。
[0023]根据本专利技术的实施例，所述辅料进一步包括崩解剂、粘合剂、润湿剂和助流剂的至少之一。
[0024]根据本专利技术的实施例，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的至少之一；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素和羧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备D90粒径为200～600μm的卡谷氨酸原料药的方法，其特征在于，所述方法包括：将卡谷氨酸铵盐、卡谷氨酸粗品与酸液混合，结晶，收集并洗涤晶体，得到所述卡谷氨酸原料药，基于所述卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品的总摩尔量，所述卡谷氨酸铵盐与卡谷氨酸粗品的摩尔比为1～9：1。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合包括：将所述卡谷氨酸铵盐和卡谷氨酸粗品溶于水中进行搅拌，边搅拌边向混合液中滴加酸液，当反应液达到预定pH值时，停止搅拌，进行结晶。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，滴加过程中，控制反应液的温度为0～8℃。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酸液的滴加速度为10～80g/min，优选为10～66g/min；任选地，所述搅拌的转速控制为50～180转/分，优选为50～150转/分。5.一种卡谷氨酸原料药，其特征在于，所述卡谷氨酸原料药由权利要求1～4任一项所述的方法制备获得的。6.一种卡谷氨酸固体制剂，其特征在于，包括：卡谷氨酸原料药和辅料；所述卡谷氨酸原料药的D90粒径为200～600μm；所述辅料包括微晶纤维素，所述微晶纤维素包括第一微晶纤维素和第二微晶纤维素；所述第一微晶纤维素的休止角为55度以上，且所述第二微晶纤维素的休止角为46度以下；或者所述第一微晶纤维素的型号选自PH
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F20JP和KG1000的至少之一；且所述第二微晶纤维素的型号选自PH101、PH102、PH112、PH200、PH301、PH302、UF701和UF702的至...

【专利技术属性】
技术研发人员：张美娜，徐婷，杨政芳，张晓，王亚军，吴晓贺，
申请(专利权)人：武汉武药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：