谷氨酰胺代谢抑制剂V-9302在制备治疗砷致细胞恶性转化的疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种谷氨酰胺代谢抑制剂V

【技术实现步骤摘要】
谷氨酰胺代谢抑制剂V
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9302在制备治疗砷致细胞恶性转化的疾病药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其是指一种谷氨酰胺代谢抑制剂V
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9302在制备治疗砷致细胞恶性转化的疾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]砷是一种在环境中普遍存在的类金属。接触不安全水平的砷通常是由于食用受污染的食物或饮用水，尤其是在长期饮用下。
[0003]目前，世界卫生组织(WHO)与环境保护署(EPA)建议的饮用水砷含量限值为10μg/L(10ppb)。然而许多国家报告的砷浓度都大大超过了这一限值，范围从50到大于1000μg/L。长期接触该范围砷的人群具有较大的患多种疾病的风险，其疾病包括皮肤癌、肺癌与心血管疾病等。砷的致癌潜力已经在流行病学研究与许多实验模型中得到了充分的证实。无机砷被国际癌症机构(IARC)列为第一类人类致癌物，目前在有毒物质和疾病登记机构(ASTDR)提出的物质优先列表内排第一。砷的体外恶性转化细胞模型被常用来研究砷的致癌机制。Erik J Tokar等的研究表明将人上皮干细胞长期暴露于5.0mM的无机砷环境中18周，细胞会获得恶性肿瘤干细胞样表型，表现为高度侵袭性、失去接触抑制、高度分泌基质金属蛋白酶
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9(MMP
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9)。Yan
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hong Cui等的研究发现100nM的砷长期处理HaCaT细胞下调了m6A甲基化，诱导细胞发生恶性转化。Yuan
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lin Qi等的研究表明0.25μM的亚砷酸钠长期处理BEAS
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2B细胞会诱导细胞发生恶性转化。近年来，人们对于健康问题的关注逐渐加强，环境相关低剂量污染物危害的相关研究也逐年增多。其中一例关于低浓度砷的病例对照研究表明尽管研究环境中饮用水无机砷的浓度(<5μg/L)低于标准限值或其他高污染地区和东亚邻国报告的砷水平，其仍会影响人群中非黑色素瘤皮肤癌的流行。
[0004]癌细胞对谷氨酰胺代谢的依赖性使其成为富有吸引力的抗癌治疗靶点，目前已经存在多种以谷氨酰胺代谢为目标的化合药物，其目标包括在细胞中谷氨酰胺的转运到其转化为α
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酮戊二酸的途径。由于在多种癌症内发现GLS的过表达，所以已经有多种药物靶向GLS并且已经表现出了肿瘤特异性抵抗增殖的作用，如CB
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839和BPTES。其中，CB
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839已进入临床试验。同时鉴于谷氨酰胺转运蛋白ASCT2在多种肿瘤内也呈现高表达，所以也有大量化合物靶向ASCT2进行抑制，如GPNA，V
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9302，MEDI 7247以及Benzylserine。但是谷氨酰胺代谢抑制剂在皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌中的研究未见报道。

技术实现思路

[0005]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种谷氨酰胺代谢抑制剂V
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9302在制备治疗砷致细胞恶性转化的疾病药物中的应用。
[0006]本专利技术的第一个目的在于提供一种谷氨酰胺代谢抑制剂V
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9302在制备治疗砷致细胞恶性转化的疾病药物中的应用。
[0007]在本专利技术的一个实施例中，所述疾病为皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌的药物
中的应用。
[0008]在本专利技术的一个实施例中，所述细胞选自HaCaT。
[0009]在本专利技术的一个实施例中，所述药物还包括药学上或药理上可接受的载体。
[0010]在本专利技术的一个实施例中，所述载体选自崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂、表面活性剂和防腐剂中的一种或多种。
[0011]在本专利技术的一个实施例中，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、乳剂、干混悬剂、干浸膏剂或注射剂。
[0012]本专利技术的第二个目的在于提供一种药物组合物，包括所述的药物。
[0013]本专利技术的第三个目的在于提供一种试剂盒，包括所述的药物、所述的药物组合物。
[0014]本专利技术的第四个目的在于提供所述的药物、所述药物组合物、所述试剂盒在制备治疗砷致细胞恶性转化的疾病药物中的应用。
[0015]在本专利技术的一个实施例中，所述疾病为皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌的药物中的应用。
[0016]本专利技术的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
[0017]本专利技术通过谷氨酰胺代谢抑制剂V
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9302处理抑制了砷致细胞的恶性转化，表现为谷氨酰胺代谢被抑制后细胞的恶性转化表型被逆转，以及细胞倍增时间升高、迁移率与软琼脂克隆形成率降低，这说明谷氨酰胺代谢的增强介导谷胱甘肽的合成促进了细胞的恶性转化。HaCaT细胞恶转模型模拟了皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌的发生发展过程。
附图说明
[0018]为了使本专利技术的内容更容易被清楚的理解，下面根据本专利技术的具体实施例并结合附图，对本专利技术作进一步详细的说明，其中，
[0019]图1
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图3是本专利技术NaAsO2致HaCaT细胞恶性转化指标的变化情况。
[0020]图4是本专利技术图26V
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9302处理T
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HaCaT细胞后ASCT2、GCLC蛋白表达变化情况。图中：A图表示ASCT2、GCLC蛋白条带图，B图表示ASCT2蛋白定量分析，C图表示GCLC蛋白定量分析。
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P<0.05：与正常传代对照组细胞相比，差异具有统计学意义；
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P<0.05：与溶剂对照组相比，差异具有统计学意义。
[0021]图5是本专利技术V
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9302处理T
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HaCaT细胞后谷氨酰胺代谢产物水平的变化情况；图中：V
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9302处理T
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HaCaT细胞后：A图表示细胞谷氨酰胺利用率，B图表示细胞谷氨酸含量，C图表示细胞甘氨酸含量，D图表示细胞半胱氨酸含量，E图表示细胞总GSH含量。
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P<0.05：与正常传代对照组细胞相比，差异具有统计学意义；
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P<0.05：与溶剂对照组相比，差异具有统计学意义。
[0022]图6是本专利技术V
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9302处理T
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HaCaT细胞后恶性表型相关指标的变化情况。图中：V
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9302处理T
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HaCaT细胞后：A图表示细胞倍增时间的变化，B图、C图表示细胞迁移能力的变化，D图、E图表示细胞全琼脂克隆形成能力的变化。
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P<0.05：与正常传代对照组细胞相比，差异具有统计学意义；
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P<0.05：与溶剂对照组相比，差异具有统计学意义。
具体实施方式
[0023]下面结合附图和具体实施例对本专利技术作进一步说明，以使本领域的技本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种谷氨酰胺代谢抑制剂V
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9302在制备治疗砷致细胞恶性转化的疾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述疾病为皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌的药物中的应用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细胞选自HaCaT。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上或药理上可接受的载体。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述载体选自崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂、表面活性剂和防腐剂中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片...

【专利技术属性】
技术研发人员：兰斓，安艳，张晓云，杨乾磊，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：