脒基和胍基β-丙内酰胺类胰蛋白酶抑制剂制造技术

＊＊＊ 式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
Han在美国专利第5,037,819、5,110,812、5,175,283、5,250,677和5,326,863号公开了下式的3-胍基烷基-2-β-丙内酰胺 其中U和W独立地选自氢和氨基保护基；n为1-3的整数；X为氢、三烷基甲硅烷基、芳基磺酰基、氨基取代的芳基磺酰基、烷基磺酰基、芳基氨羰基、烷基羰基或芳基羰基；Y为氢、芳基烯基、芳烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、酰氧基、芳硫基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、芳基氨羰基、 ，或 R为氢、烷基或芳烷基；m为1-3的整数；而R’为氢或-CO2R”，其中R”为氢、烷基或芳烷基。Han进一步公开了上述化合物，其中U和W为氢；X为芳基磺酰基、氨基取代的芳基磺酰基、烷基磺酰基、芳基氨羰基、烷基羰基或芳基羰基；和Y为氢、芳烷基、羧基、烷氧羰基、酰氧基、芳基磺酰基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基氨羰基、 R为氢、烷基或芳烷基；R’为氢或CO2R”；R”为氢、烷基或芳烷基，所述化合物及其药学上可接受的盐为抗色氨酸蛋白酶的抑制剂，特别是抗凝血酶和胰蛋白酶，并且可以用来控制血液凝固或治疗胰腺炎。Han将“芳基”定义为苯基或萘基，它们可以是未取代的或用诸如氨基、硝基或烷基的一个或多个基团取代，而将“氨基”定义为未取代的或是用一个或两个烷基取代的氨基。专利技术概述本专利技术涉及以下显示的新的式I、II、III、IV和V的β内酰胺化合物，涉及这类化合物作为各种体内酶系统的抑制剂，所述酶系统包括类胰蛋白酶、凝血酶、胰蛋白酶、因子Xa、因子VIIa和尿激酶型纤溶酶原激活物抑制剂。本专利技术的化合物包括下式化合物 其中R1为氢、羧基、烷氧羰基、A2-芳基、 -SO2-R7， 或R1为烷基，前提是R2为烷基，而R3为氢；R2和R3均为氢，或R2为烷基，前提是R3为氢，或R3为烷基，前提是R2为氢； A1为-(CH2)p-， -HN-CH2-，-HN-(CH2)2，或-HN-(CH2)6-；R4和R5独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3芳基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环烷基、芳基-A3-环烷基、A2-芳基-A3-环烷基、芳基-A3-杂芳基、芳基-A3-杂环烷基、A2-芳基-A3杂芳基、A2-芳基-A3-杂环烷基、环烷基-A3-芳基、A2-环烷基-A3-芳基、环烷基-A3-环烷基、A2-环烷基-A3-环烷基、环烷基-A3-杂芳基、A2-环烷基-A2-杂芳基、环烷基-A3-杂环烷基和A2-环烷基-A3-杂环烷基；R6为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3-芳基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环烷基、芳基-A3-环烷基、A2-芳基-A3-环烷基、芳基-A3-杂芳基、A2-芳基-A3-杂芳基、芳基-A3-杂环烷基、A2-芳基-A3-杂环烷基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、 烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳基羰基氨基、-N(烷基)(烷氧羰基)、-N(烷基)(芳氧羰基)、烷基羰基氨基、-N(烷基)(烷基羰基)或-N(烷基)(芳基羰基)；m为1-5的整数；Y为O、S、N-R4、N-SO2-R7、 R7为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环烷基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3-芳基、芳基-A3-环烷基、A2-芳基-A3-环烷基、芳基-A3-杂芳基、A2-芳基-A3-杂芳基、芳基-A3-杂环烷基、A2-芳基-A3-杂环烷基、芳基-A3-取代的芳基、A2-芳基-A3-取代的芳基、芳基-A3-取代的环烷基、A2-芳基-A3-取代的环烷基、环烷基-A3-环烷基、A2-环烷基-A3-环烷基、环烷基-A3-芳基、A2-环烷基-A3-芳基、环烷基-A3-杂芳基、A2-环烷基-A3-杂芳基、环烷基-A3-杂环烷基、A2-环烷基-A3-杂环烷基、环烷基-A3-取代的环烷基、A2-环烷基-A3-取代的环烷基、环烷基-A3-取代的芳基、A2-环烷基-A3-取代的芳基、取代的环烷基-A3-环烷基、A2-取代的环烷基-A3-环烷基、取代的环烷基-A3-取代的环烷基、A2-取代的环烷基-A3-取代的环烷基、取代的环烷基-A3-芳基、A3-取代的环烷基-A3-芳基、取代的环烷基-A3-杂芳基、A2-取代的环烷基-A3-杂芳基、取代的环烷基-A3-杂环烷基、A2-取代的环烷基-A3-杂环烷基、取代的环烷基-A3-取代的芳基、A2-取代的环烷基-A3-取代的芳基、杂芳基-A3-杂芳基、A2-杂芳基-A3-杂芳基、杂芳基-A3-环烷基、A2-杂芳基-A3-环烷基、杂芳基-A3-取代的环烷基、A2-杂芳基-A3-取代的环烷基、杂芳基-A3-芳基、A2-杂芳基-A3-芳基、杂芳基-A3-杂环烷基、A2-杂芳基-A3-杂环烷基、杂芳基-A3-取代的芳基、A2-杂芳基-A3-取代的芳基、杂环烷基-A3-杂环烷基、A2-杂环烷基-A3-杂环烷基、杂环烷基-A3-环烷基、A2-杂环烷基-A3-环烷基、杂环烷基-A3-取代的环烷基、A2-杂环烷基-A3-取代的环烷基、杂环烷基-A3-芳基、A2-杂环烷基-A3-芳基、杂环烷基-A3-取代的芳基、A2-杂环烷基-A3-取代的芳基、杂环烷基-A3-杂芳基、A2-杂环烷基-A3-杂芳基、取代的芳基-A3-取代的芳基、A2-取代的芳基-A3-取代的芳基、取代的芳基-A3-环烷基、A2-取代的芳基-A3-环烷基、取代的芳基-A3-取代的环烷基、A2-取代的芳基-A3-取代的环烷基、取代的芳基-A3-芳基、A2-取代的芳基-A3-芳基、取代的芳基-A3-杂芳基、A2-取代的芳基-A3-杂芳基、取代的芳基-A3-杂环烷基、A2-取代的芳基-A3-杂环烷基、 n和o为1或2，前提是n加上o的和为2或3；v和w为1、2或3，前提是v加w的和为3、4或5；R8为氢、卤基、氨基、-NH(低级烷基)、-N(低级烷基)2、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、羟基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3-芳基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环烷基、芳基-A3-环烷基、A2-芳基-A3-环烷基、芳基-A3-杂芳基、A2-芳基-A3-杂芳基、芳基-A3-杂环烷基或A2-芳基-A3-杂环烷基；B1、B2和B3各为CH，或B1、B2和B3中的两个为CH，而另一个为N，或B1、B2和B3中的一个为CH，而另外两个为N；R9为氢或低级烷基；R10为烷基、取代的烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-O-烷基、环烷基、取代的环烷基、A2-环烷基、A2-取代的环烷基、芳基、取代的芳基、A2-芳基、A2-取代的芳基、芳基-A3-芳基、A2-芳基-A3-芳基、杂芳基、A2-杂芳基、杂环烷基、A2-杂环本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列各式的化合物： ＊＊＊ 包括其内盐、或其药学上可接受的盐、或其可水解的酯或其溶剂合物，其中： Ｒ↓［１］为氢、羧基、烷氧羰基、Ａ↓［２］－芳基、 ＊＊＊ 或Ｒ↓［１］为烷基，前提是Ｒ↓［２］为烷基，而Ｒ↓［３］为氢； Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］均为氢，或Ｒ↓［２］为烷基，前提是Ｒ↓［３］为氢，或Ｒ↓［３］为烷基，前提是Ｒ↓［２］为氢； ＊＊＊ Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、Ａ↓［２］－环烷基、Ａ↓［２］－取代的环烷基、芳基、取代的芳基、Ａ↓［２］－芳基、Ａ↓［２］－取代的芳基、芳基－Ａ↓［３］－芳基、Ａ↓［２］－芳基－Ａ↓［３］芳基、杂芳基、Ａ↓［２］－杂芳基、杂环烷基、Ａ↓［２］－杂环烷基、芳基－Ａ↓［３］－环烷基、Ａ↓［２］－芳基－Ａ↓［３］－环烷基、芳基－Ａ↓［３］－杂芳基、芳基－Ａ↓［３］－杂环烷基、Ａ↓［２］－芳基－Ａ↓［３］杂芳基、Ａ↓［２］－芳基－Ａ↓［３］－杂环烷基、环烷基－Ａ↓［３］－芳基、Ａ↓［２］－环烷基－Ａ↓［３］－芳基、环烷基－Ａ↓［３］－环烷基、Ａ↓［２］－环烷基－Ａ↓［３］－环烷基、环烷基－Ａ↓［３］－杂芳基、Ａ↓［２］－环烷基－Ａ↓［３］－杂芳基、环烷基－Ａ↓［３］－杂环烷基和Ａ↓［２］－环烷基－Ａ↓［３］－杂环烷基； Ｒ↓［６］为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、Ａ↓［２］－环烷基、Ａ↓［２］－取代的环烷基、芳基、取代的芳基、Ａ↓［２］－芳基、Ａ↓［２］－取代的芳基、芳基－Ａ↓［３］－芳基、Ａ↓［２］－芳基－Ａ↓［３］－芳基、杂芳基、Ａ↓［２］－杂芳基、杂环烷基、Ａ↓［２］－杂环烷基、芳基－Ａ↓［３］－环烷基、Ａ↓［２］－芳基－Ａ↓［３］－环烷基、芳基－Ａ↓［３］－杂芳基、Ａ↓［２］－芳基－Ａ↓［３］－杂芳基、芳基－Ａ↓［３］－杂环烷基、Ａ↓［２］－芳基－Ａ↓［３］－杂环烷基、羧基、 ＊＊＊ 烷氧羰基、芳氧羰基、 烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳基羰基氨基、－Ｎ（烷基）（烷氧羰基）、－Ｎ（烷基）（芳氧羰基）、烷基羰基氨基、－Ｎ（烷基）（烷氧羰基）或－Ｎ（烷基）（芳基羰基）； ｍ为１－５的整数； Ｙ为Ｏ、Ｓ、Ｎ－Ｒ↓［４］、Ｎ－ＳＯ↓［２］－Ｒ↓［７］、 ＊＊＊ Ｒ↓［７］为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、Ａ↓［２］－环烷基、Ａ↓［２］－取代的环烷基、芳基、取代的芳基、Ａ↓［２］－芳基、...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G比萨克赤，WA斯鲁萨伊克，U特罗伊纳，JC苏顿，R扎勒，S赛勒，DR克罗宁塔尔，ME兰达佐，徐忠民，石中平，MD施文登，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]