脒的制备方法技术

制备脒及其无机或有机酸盐的方法，其特征在于，包括使相应的腈与氨、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基胺或肼在一种除了带ＳＨ和ＣＯＯＨ基团外不带其它在反应条件下有反应活性的基团的巯基羧酸存在下和在存在或不存在无机或有机铵盐的条件下反应。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备脒的新方法。脒可通过很多途径制备。最好的方法之一是Pinner反应后再将亚氨基羧酸酯氨解(Ber.18,(1885)2845)。此方法的缺点是两步反应。一般使用大大过量的氯化氢，这样最终产生大量的盐副产物，并且有时给分离带来困难。再者，此反应系列时间较长且只获得中等的转化和收率。与Pinner反应相似，可使用硫醇作为辅剂制备脒(R.C.Schnur,J.Org.Chem.44,(1979)3726)。此合成的一种变化形式是向腈中加入硫化氢得到硫代羧酰胺，然后将硫烷基化并氨解(H.Rappoport,J.Org.Chem.46,(1981)2455；M.Ohno,TetrahedeonLett.(1979)2517)。在所有这些情况下，需要处理极臭且毒性高的化合物。为了烷基化，一般使用碘甲烷或硫酸二甲酯。这两种化学物质都是强致癌物。可以液氨的形式加压将氨直接加入杂芳基或芳基腈中，但这样反应时间长(16小时)且收率低(40％)(P.C.Srivastava,J.Med.Chem.27,(1984)266)。此外，由腈与羟基胺反应并将中间体羧酰胺肟还原裂解可以合成脒(H.Jendralla,Tetrahedron 51,(1995)12047)。但是，还原裂解大大限制了腈的取代形式。双键或硝基也容易氢化。保护基，例如苄基，也容易裂解。1986年，A.Eschenmoser公开了半胱氨酸催化的脒合成(Helv.Chim.Acta 69,(1986)1224)。但是，此合成的实验检测证明只有约58％的收率。脒合成的最简单的方法是氨对腈的直接加成。但用取代的腈进行研究表明，即使在加压下转化率也有限且由此造成脒收率相应较低。本专利技术的目的是开发一种简单的方法，该方法能将取代很复杂的腈转化为相应的脒，而这通过常规的脒合成方法是不可能的。我们发现，通过制备脒或其与无机或有机酸形成的盐可达到本专利技术目的，该方法包括在巯基羧酸的存在下和在存在或不存在无机或有机铵盐的条件下将相应的腈与氨、C1-C6烷基胺或肼反应，其中所述巯基羧酸中除SH和COOH基团外在该反应条件下无其它反应基团。通过此方法，事实上可制备所有式Ⅰ的脒R-C(NHR′)=NH(Ⅰ)其中R是脂族的、芳香族的或杂环状的基团而R′是氢原子、C1-C6烷基或氨基。在式Ⅰ中，R可以是苯的衍生物，例如苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基或对甲氧基苯基。R还可以是杂环体系，特别是吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃、吡咯、异噁唑、1,2,4-噁二唑、吡咯啉或吡咯烷的衍生物，例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4基、异噁唑-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或噻吩-2-基。其它可提及的环，优选吡啶环，特别是当2位被氰基取代时。也优选3位被氰基取代的异噁唑环以及3位被氰基取代的1,2,4-噁二唑环。另外，R还可以是由最多12个天然氨基酸、相应的D-氨基酸或与天然氨基酸非常相似的化合物组成的寡肽结构。特别是下列氨基酸甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、缬氨酸、2,3-、3,4-或4,5-脱氢脯氨酸、环己基丙氨酸。最近公开的带有脒基的血栓抑制剂的制备方法特别有意义，例如专利申请WO94/29335、WO94/29336、WO95/23609、EP669317和WO95/35309中述及的。这些抑制剂多数具有如下结构 其中X是取代或未取代的氨基酸的残基，优选脯氨酸或脱氢脯氨酸，而A是基团 其中Y和Z为CH或NH基团。式Ⅰ化合物中的不对称中心并不干扰反应且也不受该反应的影响。该反应在惰性溶剂，优选在一种在0℃和1巴压力下氨在其中的溶解度大于2％(重量)的溶剂中进行。这样的溶剂特别是醇如甲醇和乙醇。使用胺和肼时可使用同样的考虑。该反应一般在温度为-10至200℃而压力为1至20巴的条件下进行。优选在反应混合物的沸点和1巴下进行。在自压下进行的反应是特别优选的反应。不加压条件下进行反应要求时常用氨或胺再饱和。该反应可在铵盐的存在下进行。这一般得到相应的脒盐。如果使用铵盐，它应是比所用巯基羧酸更强的酸的盐。具体地讲，它们与氢卤酸(特别是氢氯酸)、硫酸、磷酸、硝酸及C1-C6羧酸的盐。但是，优选该反应在不存在铵盐的条件下进行。此时，反应产物是巯基羧酸的脒盐。除了催化作用，巯基羧酸还对脒有稳定作用。在此反应中，巯基羧酸的一般用量为每摩尔腈使用0.05至5摩尔，优选约1摩尔。巯基羧酸的突出优点是，它们即使有臭味的话，味道也极小，而文献中描述的方法常需要恶臭和毒性高的物质。适宜的巯基羧酸为除了SH和COOH基团外不带任何其它反应活性基团的那些。式HS-R′-COOH是特别优选的，其中R′为C1-C12亚烷基且烃链含有最多3个环并可被取代或被在此反应条件下是惰性的杂原子，如氮原子和氧原子间断。优选R′是C1-C6亚烷基或亚苯基，它们可被下列基团单取代或二取代甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、卤原子、硝基。具体地讲，它们是巯基乙酸、α-和β-巯基丙酸、N-酰化氨基硫代羧酸如N-酰化半胱氨酸、巯基亚烷基脯氨酸如N-(3-巯基丙基)脯氨酸、巯基烷酰基脯氨酸如N-(3-巯基丙酰基)脯氨酸或环状硫代羧酸如巯基苯甲酸。甲巯丙脯酸和乙酰基半胱氨酸对本方法是特别有利的。一般来说，如果反应混合物中检测(例如通过GC、HPLC、TLC)不到腈，则该反应以常规方式停止。通过常规方法，例如蒸馏、过滤、离心或萃取将此产物分离。本专利技术的方法可分批进行，例如在搅拌罐式反应器中。此方法的简单性有利于连续操作，例如使用管道反应器或搅拌罐式反应器系列。巯基羧酸的立体化学对它们在所述反应中的效率并不重要。如果需要，得到的粗品可进一步纯化，例如通过结晶、萃取或进行色谱。令人惊奇地发现，当按照本专利技术方法进行反应时，不发生不需要的副反应且如果使用巯基羧酸则转化是定量的。实施例1用N-乙酰基-(S)-半胱氨酸作为催化剂合成(S)-3,4-脱氢脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺将2.63g(10mmol)(S)-3,4-脱氢脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)酰胺盐酸盐与1.79g(11mmol)N-乙酰基-(S)-半胱氨酸一起加入10ml甲醇中。在65℃，用氨将反应混合物饱和。2小时后，通过薄层色谱检测不到起始物质。用旋转蒸发器将此反应混合物浓缩。得到4.7g几乎无色的固体，其中含有70.5％所需产物。M.p.:66℃，13C-NMR(CDCl3,ppm):162.1(脒)。实施例2用N-乙酰基-(S)-半胱氨酸作为催化剂合成N-((叔丁氧羰基)亚甲基)-(R)-环己基丙氨酰基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)酰胺将50g(105mmol)N-((叔丁氧羰基)亚甲基)-(R)-环己基丙氨酰基-(S)-脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)酰胺与17.7g(109mmol)N-乙酰基-(S)-半胱氨酸一起加入50ml甲醇中。在65℃，用氨将反应混合物饱和。4小时后，通过薄层色谱检测不到起始物质。用旋转蒸发器将此反应混合物浓缩。得到70.3g几本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：B·谢弗，T·兹尔克，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：