作为因子Xa抑制剂的胍和脒衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）的化合物，其中Ｒ＃－［０］，Ｑ，Ｘ，Ｑ’，Ｄ，Ｒ＃－［１０］和Ｖ具有权利要求书中指出的定义。式Ｉ的化合物是有价值的药物活性化合物。它们表现出强的抗血栓形成作用，并且适合于例如治疗和预防心血管疾病例如血栓栓塞疾病或再狭窄。它们是血液凝固酶因子Ｘａ（Ｆｘａ）和／或因子ＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ）的可逆抑制剂，并且一般适用于其中存在不期望的因子Ｘａ和／或因子ＶＩＩａ活性的病症，或者用于其中想要因子Ｘａ和／或因子ＶＩＩａ的抑制作用的疾病的治疗或预防。本发明专利技术还涉及式Ｉ的化合物的制备方法，它们的用途，特别是作为药物中的活性成分的用途和含有它们的药物制剂。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式I的化合物， 其中R0；Q；X；Q’，D，R10和V具有下面指出的定义。式I的化合物是有价值的药学活性物质。它们表现出强的抗血栓形成作用，并且例如对于心血管疾病例如血栓栓塞病和再狭窄的治疗和预防是合适的。它们是血液凝固酶因子Xa(FXa)和/或因子VIIa(FVIIa)的可逆抑制剂，并且一般可以应用于其中存在因子Xa和/或因子VIIa不期望的活性的病症或者对于期望因子Xa和/或因子VIIa的抑制作用的治疗和预防。本专利技术进一步涉及式I的化合物的制备方法，它们的用途，特别是作为药物和含有它们的药物制剂中的活性成分的用途。正常淤血是凝块发生，形成和凝块溶解过程之间复杂平衡的结果。血细胞、特定血浆蛋白和血管表面之间的复杂相互作用维持血液的流动性，除非发生损伤和血液流失(EP-A-987274)。很多明显疾病状态与异常淤血有关。例如，由于动脉粥样硬化斑破碎的局部血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定性咽峡炎的主要原因。或者溶解血栓治疗或者经皮血管成形术对闭塞性冠状血栓的治疗可能会伴随受影响血管的急性血栓溶解的再闭合。因此还需要限制或预防血栓形成的安全而有效的治疗性抗凝剂。最期望开发抑制血凝固而不直接抑制凝血酶而是通过抑制血凝固级联中的其它步骤象因子Xa和/或因子VIIa活性的药物。现在认为因子Xa的抑制剂比凝血酶抑制剂有更低的出血危险(A.E.P.Adang & J.B.M.Rewinkel，未来药物(Drugs of the Future)2000，25，369-383)。例如WO-A-95/29189中描述了有效但是不引起不期望的副作用的低分子量因子Xa-特异性凝固抑制剂。但是，除了是有效的因子Xa-特异性凝固抑制剂之外，期望这样的抑制剂还具有其它的有利性质，例如在血浆和肝脏中的稳定性和相对于其抑制作用不是所期望的其它丝氨酸蛋白酶例如凝血酶的选择性。不断有对于有效并且还具有上述优点的更低分子量的因子Xa特异性血凝固抑制剂的需要。采用单克隆抗体(WO-A-92/06711)或者象氯甲基酮灭活因子VIIa(WO-A-96/12800，WO-A-97/47651)这样的蛋白质对因子VIIa/组织因子催化复合体的特异性抑制作用是控制急性动脉损伤或者细菌败血症相关的血栓形成并发症引起的血栓形成是非常有效的方法。还有试验证据证明因子VIIa/组织因子活性的抑制作用抑制囊血管成形术之后的再狭窄。对狒狒进行的出血研究表明因子VIIa/组织因子复合体的抑制作用就试验的任何抗凝剂方法包括凝血酶、血小板和因子Xa抑制作用的治疗有效性和出血危险来说具有最宽的安全性窗口。EP-A-987274中已经描述过因子VIIa的一些抑制剂，例如公开了包含可以抑制因子VIIa的三肽单元的化合物。但是，这些化合物的性能曲线仍然不理想，不断有对于更低分子量的因子XIIa抑制血凝固抑制剂的需要。本专利技术通过提供表现出因子Xa和/或因子VIIa抑制活性并且是抑制不期望的血液凝固和血栓形成的良好药物的新的式I化合物从而满足了上述需求。因此，本专利技术涉及式I化合物， 其中R0是1.苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，或者2.包含一个或两个氮原子作为成环杂原子的一环或二环5-至10-元杂芳基，其中杂芳基是未被取代的或者各自独立地被R2一取代，二取代或三取代，R2是1.-NO2，2.卤素，3.-CN，4.-OH，5.-NH2，6.(C1-C8)-烷氧基-，其中烷氧基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，羟基或甲氧基一取代，二取代或三取代，或者7.(C1-C8)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，羟基或甲氧基一取代，二取代或三取代，Q和Q’各自独立地是相同或不同的，并且是一个直接的键，-O-，-S-，-NR10-，-C(O)NR10-，-NR10C(O)-，-S(O)-，-SO2-，-NR10-SO2-，-SO2-NR10-或-C(O)-；R10是氢原子或(C1-C4)-烷基-，X是1.一个直接的键，2.(C1-C6)-亚烷基，其中亚烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，或羟基一取代，二取代或三取代，3.(C3-C6)-亚环烷基，其中亚环烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，或羟基一取代，二取代或三取代，条件是Q，X和Q’至少之-不是一个直接的键，D是选自碳，氧，硫和氮的原子，式III的亚结构 是1.一环或二环5-至10-元碳环芳基，其中所述5-至10-元碳环芳基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，2.苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，3.一环或二环5-至10-元杂环基(Het)，含有一个或多个杂原子作为成环杂原子，例如氮，硫或氧，其中所述Het基团是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，或者4.吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或者各自独立地被R1一取代，二取代或三取代，R1是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.R11R12N-，其中R11，R12各自独立地是氢原子，(C1-C4)-烷基-或者(C1-C6)-酰基-，5.(C1-C8)-烷基氨基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，6.-OH，7.-SO2-NH2，8.(C1-C8)-烷基氧基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，9.(C6-C14)-芳基，其中芳基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，10.(C1-C8)-烷基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，11.羟基羰基-(C1-C8)-烷基脲基，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，12.(C1-C8)-烷氧羰基-(C1-C8)-烷基脲基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，13.(C1-C8)-烷基磺酰基-，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，或者14.-C(O)-NR14R15，其中R14R15各自独立地是氢原子或(C1-C4)-烷基-，或者与相邻的成环碳原子键合的两个R1残基和与它们键合的碳原子一起形成与式I所示环稠合的芳香环，其中两个R1残基形成的环是未被取代的或者各自独立地被R13一取代，二取代或三取代，或者R11和R12和它们键合的氮原子一起形成一个饱和的或不饱和的5-至6-元一环杂环，其除了带有氮原子之外，R11和R12可以含有一个或两个相同或不同的成环杂原子，选自氧，硫和氮，并且其中成环碳原子中的一个或两个可以被氧代取代形成-C(O)-残基，R13是1.卤素，2.-NO2，3.-CN，4.-OH，5.(C1-C8)-烷基-，6.(C1-C8)-烷氧基-，7.-CF3或者8.-NH2，V是式IIa，IIb，IIc，IId，IIe或IIf的残基， 其中L是-个直接的键或(C1-C3)-亚烷基，其中亚烷基是未被取代的或者各自独立地被A一取代，二取代或三取代，A是1.氢原子，2.-C(O)-OH，3.-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未被取代的或者本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［０］是１．苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被Ｒ↑［２］一取代，二取代或三取代，或者２．包含一个或两个氮原子作为成环杂原子的一环或二环５－至１０－元杂芳基，其中杂芳基是未被取代的或 者各自独立地被Ｒ↑［２］一取代，二取代或三取代，Ｒ↑［２］是１．－ＮＯ↓［２］，２．卤素，３．－ＣＮ，４．－ＯＨ，５．－ＮＨ↓［２］，６．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷氧基－，其中烷氧基是未被取代的或者各自独立地被卤 素，氨基，羟基或甲氧基一取代，二取代或三取代，或者７．－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基，其中烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，羟基或甲氧基一取代，二取代或三取代，Ｑ和Ｑ’各自独立地是相同或不同的，并且是一个直接的键，－Ｏ －，－Ｓ－，－ＮＲ↑［１０］－，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］－，－ＮＲ↑［１０］Ｃ（Ｏ）－，－Ｓ（Ｏ）－，－ＳＯ↓［２］－，－ＮＲ↑［１０］－ＳＯ↓［２］－，－ＳＯ↓［２］－ＮＲ↑［１０］－或－Ｃ（Ｏ）－；Ｒ↑［１０］是氢原子或（Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［４］）－烷基－，Ｘ是１．一个直接的键，２．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－亚烷基，其中亚烷基是未被取代的或者各自独立地被卤素，氨基，或羟基一取代，二取代或三取代，３．（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－亚环烷基，其中亚环烷基是未被取 代的或者各自独立地被卤素，氨基，或羟基一取代，二取代或三取代，条件是Ｑ，Ｘ和Ｑ’至少之一不是一个直接的键，Ｄ是选自碳，氧，硫和氮的原子，式Ⅲ的亚结构＊＊＊ （Ⅲ）是１．一环或二环５－至１０－元碳环芳基，其中所述５－至１０ －元碳环芳基是未被取代的或者各自独立地被Ｒ↑［１］一取代，二取代或三取代，２．苯基，其中苯基是未被取代的或者各自独立地被Ｒ↑［１］一取代，二取代或三取代，３．一环或二环５－至１０－元杂环基（Ｈｅｔ），含有一个或多个杂原子作为成环杂原 子，例如氮，硫或氧，其中所述Ｈｅｔ基团是未被取代的或者各自独立地被Ｒ↑［１］一取代，二取代或三取代，或者４．吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或者各自独立地被Ｒ↑［１］一取代，二取代或三取代，Ｒ↑［１］是１．卤素，２．－ＮＯ↓［２］ ，３．－ＣＮ，４．Ｒ↑［１１］Ｒ↑［１２］Ｎ－，其中Ｒ↑［１１］Ｒ↑［１２］各自独立地是氢原子，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A佩曼，DW威尔，U格拉克，M纳扎雷，G泽勒尔，HP纳斯特勒，H马特，F奥尔奥贝蒂，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]