β分泌酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了优良的β分泌酶抑制剂，其含有如下通式的化合物：其中Ａｒ是芳基；Ｘ是选自－Ｏ－，－Ｓ－，－ＣＯ－，－ＳＯ－，－ＳＯ＃－［２］－，－ＮＲ＃＋［８］－，－ＣＯＮＲ＃＋［８］－，－ＳＯ＃－［２］ＮＲ＃＋［８］－，和－ＣＯＯ－（其中Ｒ＃＋［８］是氢等）的二价基团，可含有１个或２个这些二价基团的二价Ｃ＃－［１－６］脂族烃基，或键；Ｙ是选自－Ｏ－，－Ｓ－，－ＣＯ－，－ＳＯ－，－ＳＯ＃－［２］－，－ＮＲ＃＋［８］－，－ＣＯＮＲ＃＋［８］－，－ＳＯ＃－［２］ＮＲ＃＋［８］－，和－ＣＯＯ－的二价基团，或可含有１个或２个这些二价基团的二价Ｃ＃－［１－６］脂族烃基；Ｒ＃＋［１］和Ｒ＃＋［２］分别是氢，烃基等；和Ａ是可以进一步被取代的环，或其盐。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有优良性质的β分泌酶(secretase)抑制剂。
技术介绍
早老性痴呆疾病是以老年斑和神经纤维缠结的形成和神经细胞的退化和消失为特征的神经退化疾病。是早老性痴呆最常见特征的老年斑主要是由大脑中的β淀粉样蛋白质(下文也称为Aβ)组成的沉积物(Biochem.Biophys.Res.Commun.，1221131(1984))。由40或42个氨基酸组成的Aβ(下文分别缩写为Aβ1-40和Aβ1-42)已知对神经细胞是毒性的(Trend in Neuroscience(TINS)，16409(1993)；Science，27499(1996)；Nature，395755(1998)；Neurobiology of Aging，20201(1999))。因此，抑制Aβ产生和分泌的药物在预防和/或治疗由于Aβ引起的疾病是有效的(例如早老性痴呆，唐氏综合症等)。近年来通过开发Aβ的酶免疫试验(EIA)，不仅由培养的神经细胞筛选抑制Aβ分泌的化合物，而且定量在各种生物组织，血液和脑髓液中的Aβ变得可行(例如，Science，2641336(1994)；Biochemistry，3410272(1995)；Science，27499(1996))。在Aβ产生中，其前体蛋白质APP(淀粉样前体蛋白质)是被β分泌酶和Y分泌酶断裂。近年来，已报道β分泌酶cDNA和β分泌酶在某些实验室中被揭示(例如Science，286735(1999)；Nature，402533(1999)；Nature，402537(1999))。在家族早老性痴呆患者中，认识到APP基因中的突变，并注意在进行该基因突变的细胞中，所产生和分泌的Aβ数量的增加(例如，Nature，360672(1992)；Science，259514(1993)；Science，2641336(1994))。因此可以预期对于大脑中Aβ蛋白质含量增加的患者，如具有Aβ引起的疾病的遗传患者，如家族早老性痴呆疾病(例如早老性痴呆，唐氏综合症等)或由于损伤等引起大脑中增加的Aβ蛋白质的患者，抑制β分泌酶，抑制Aβ产生和分泌的药物用作该疾病的预防和治疗药物。此外，当β分泌酶被抑制时，由APP产生Aβ的代谢途径被抑制和遏制，同时促进α分泌酶产生的分泌APP(缩写为sAPPα)的分泌。据报道sAPPα具有神经营养因子类作用(NeuroN，10243-254(1993)；Trend in Neuroscience(TINS)，16409(1993))。作为神经营养因子类作用，有(1)存活和维持神经细胞的作用，(2)促进突触形成的作用，(3)防止神经细胞死亡的保护作用，和(4)海马的延长和改善作用。因此，人们认为抑制β分泌酶的药物通过促进分泌sAPPα也可用于预防和治疗(1)神经退化疾病，(2)由于脑血管疾病，头部或脊髓损伤，脑炎后遗症，或大脑性瘫痪引起的神经疾病，(3)记忆减退，或(4)精神疾病。一方面，JP11-80098A描述淀粉β蛋白质产生和分泌的抑制剂，其含有下式表示的化合物 其中Ar′是可以被取代的芳基；X表示(i)键，(ii)-S-，-SO-或-SO2-，(iii)C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，每个基可带有1-3个选自氧和C1-6烷基的取代基，(iv)-CO-O-，或(v)下式表示的基团-(CH2)p-X1-，-(CH2)p-X1-(CH2)q-，-(CH2)r-CO-X1-，-SO2-NR8-或-(CH2)r-SO2-NR8-(其中X1表示氧原子或NR8，R8表示氢原子或可以被取代的烃基或酰基，p是整数0-5，q是整数1-5，p+q是整数1-5，和r是整数1-4)；Y表示可以经氧原子或硫原子结合的和可以被取代的二价C1-6脂族烃基；R1和R2分别表示氢原子或可以被取代的低级烷基，或R1和R2可与相邻的氮原子一起形成可以被取代的含氮杂环；除式-X-Ar表示的基团之外，环A表示可以被取代的苯环，其中每个符号是如上定义的；除式-Y-NR1R2表示的基团之外，环B表示可进一步被取代的4-8元环，其中每个符号是如上定义的，或其盐。EP-A-754455描述下式表示的化合物 其中X表示氢原子，卤素，烷氧基，烷基，烷硫基，芳基或芳氧基；R表示氢原子，CH3或其它脂族，非环或芳基基团；R’表示氢原子等；R”表示氢原子等，或其盐，其具有单胺氧化酶(MAO)的抑制活性，在中枢神经退化疾病(帕金森疾病，早老性痴呆等)中用作神经保护药物。JP2-96552A(USP5,137,901)描述下式表示的化合物 其中Y表示直链或支链，被取代或未取代的具有至多6个碳原子的亚烷基链；Z是式-NR2R3，-OR4等基团；R2和R3相同或不同，表示氢，烷基，链烯基或环烷基，或可以被卤素等取代的芳基；R4表示氢，烷基或链烯基，R1表示氢，烷基，芳烷基，杂芳基烷基或基团-(Y1-Z1)(Y1和Z1相同或不同，分别是如上Y和Z定义的)；A和D分别表示式-CH2，O，S或NR13，或C＝C或C＝NH双键的-CH或N部分，其前提是只有A或只有D是氧，硫或N-R13，R13是氢，烷基，烷氧基，酰基，烷氧羰基或烷基磺酰基；B是式-CH2或≡CH，或C＝C或C＝N双键的CH或N部分；C是式≡CH基团或C＝C或C＝N双键的C部分；E和F相同或不同，分别表示氢，烷基，烷氧基，卤素，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基或式-CONR2R3基团(R2和R3如上所述的)，或E和F结合形成被取代或未取代的具有6个碳原子的碳环，它用作激动剂，部分激动剂和血清素受体的拮抗剂，适用于治疗中枢神经疾病等。JP63-77842A描述下式表示的化合物 其中n是1或2；A是羰基和R7是氢原子，或A是式-CHR8-(R8表示氢原子，链烷酰基氧基或烷氧基羰基)和R7是氢原子，或R7和R8结合形成另外键；E表示可以被烷基取代的C3-4直链亚烷基；G表示可以被烷基取代的C2-5直链亚烷基；R1表示氢原子，三氟甲基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基，羟基，烷氧基或苯基烷氧基，R2表示氢，卤素原子，羟基，烷氧基，苯基烷氧基或烷基，或R1和R2结合形成C1或C2亚烷二氧基；R3表示氢原子，C3-5链烯基或烷基；R4表示氢原子，卤素原子，烷基等；R5表示氢原子，卤素原子，烷基等；R6表示氢原子，卤素原子，烷基等，它具有降低心搏率的活性和降低心脏O2需求的活性，适用于治疗窦性心搏过速和预防和治疗局部缺血性心脏疾病。WO 92/15558描述下式表示的化合物 其中n是整数1-4，它用作具有血栓烷A2拮抗作用的化合物的中间体。WO 95/32967描述下式表示的酰胺衍生物 其中A表示CONR，R表示氢原子或C1-6烷基；Q表示含有1-3个选自氧原子，氮原子和硫原子的杂原子的5-7元环；R1表示氢原子，卤素原子等；R2和R3分别表示氢原子，卤素等，；R4和R5分别表示氢原子或C1-6烷基，R6表示卤素等，R7和R8分别表示氢原子，C1-6烷基，或芳烷基，或与相邻的氮原子结合形成可以被取代的，含有1-2个选自氧原子，氮原子和硫原子的杂原子的5-7元杂环；m是0-4；和n是0，1或2，其具有5HT1D拮抗作用，用于治疗中枢神本文档来自技高网...

【技术保护点】
β分泌酶抑制剂，其含有Ａ下式表示的化合物： ＊＊＊ 其中Ａｒ表示可以被取代的芳基；Ｘ表示选自－Ｏ－，－Ｓ－，－ＣＯ－，－ＳＯ－，－ＳＯ↓［２］－，－ＮＲ↑［８］－，－ＣＯＮＲ↑［８］－，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］－和－ＣＯＯ－（Ｒ↑［８］表示氢原子，可以被取代的烃基或酰基）的二价基团，可含有１个或２个这些二价基团的二价Ｃ↓［１－６］脂族烃基，或键；Ｙ表示选自－Ｏ－，－Ｓ－，－ＣＯ－，－ＳＯ－，－ＳＯ↓［２］－，－ＮＲ↑［８］－，－ＣＯＮＲ↑［８］－，－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］－和－ＣＯＯ－（Ｒ↑［８］表示氢原子，可以被取代的烃基或酰基）的二价基团的或可含有１个或２个这些二价基团的二价Ｃ↓［１－６］脂族烃基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别表示氢原子或可以被取代的烃基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可与相邻的氮原子一起形成可以被取代的含氮杂环；和环Ａ表示可进一步被取代的环，或其盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：官本政臣，松井纯二，福元宏明，樽井直树，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]