用于治疗中枢神经系统疾病的吲哚衍生物技术方案

本发明专利技术涉及式（１）的多巴胺和５－羟色胺受体配体，其中Ｙ＃＋［１］和Ｙ＃＋［２］之一是与Ｚ结合的Ｎ，Ｙ＃＋［１］、Ｙ＃＋［２］、Ｙ＃＋［３］、Ｙ＃＋［４］、Ｚ、Ｗ、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ和Ｒ＃＋［１］－Ｒ＃＋［１２］的进一步含义与权利要求和说明书中给出的相同。本发明专利技术化合物可用于治疗某些精神病和神经病，即，神经分裂症和其它精神病、焦虑症、抑郁、偏头痛、认知障碍、ＡＤＨＤ以及改善睡眠。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对多巴胺D4受体有亲合性的一类新的吲哚衍生物。这些化合物因此可用于治疗某些精神病和神经病，尤其是精神病。这些化合物对于5-HT2A受体也有亲合性。一些被认为是选择性D4受体拮抗剂的D4配位体(L-745，879和U-101958)已经显示出具有抗精神病的潜力(Mansbach等，Psychopharmacology 1998，135，194-200)。然而近来有报道说，这些化合物在各种体外效力试验中是D4受体的部分激动剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1998，124，889-896，和Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。另外还表明，作为有效的抗精神病药物的氯氮平是一种沉默拮抗剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。因此，作为D4受体的部分激动剂或拮抗剂的D4配体，可能有对抗精神病的有利作用。多巴胺D4拮抗剂也可能对于治疗认知缺陷有用(Jentsch等，Psychopharmacology 1999，142，78-84)。再者，已经报道了在注意力不集中活动亢进症的“原发性注意力不集中”亚型和基因编码多巴胺D4受体中的串联重复多芯现象之间存在遗传关联的证据(McGracken等，Mol.Psychiat.2000，5，531-536)。这清楚地表明在多巴胺D4受体与注意力不集中活动亢进症之间的联系，以及影响该受体的配体可能对于治疗这种特殊疾病有用。对于作为不同5-羟色胺受体亚型的配体的各种化合物，已知有各式各样的作用。对于先前称作5-HT2受体的5-HT2A受体，已报道了以下作用，例如抗抑郁作用和改进睡眠质量(Meert等，Drug.Dev.Res.1989，18，119)，减小神经分裂症的阴性症状和用传统的安定神经药治疗神经分裂症患者引起的锥体束外副作用(Gelders，Britisch J.Psychiatry 1989，155(suppl.5)33)。另外，选择性5-HT2A拮抗剂可能对于预防和治疗偏头痛(Scrp Report；“偏头痛一目前的研究和治疗趋势”；PJB Publications Ltd；1991年5月)以及治疗焦虑症(Colpart等，Psychopharmacology 1985，86，303-305和Perregaard等，Current Opinion in Therapeutic Patents 1993，1，101-128)有效。一些临床研究将5-HT2受体亚型与攻击性行为相联系。另外，非典型的5-羟色胺-多巴胺拮抗剂类安定神经药除了其多巴胺阻断性质外，还具有5-HT2受体拮抗作用，而且已报道具有抗攻击行为的作用(Connor等，Exp.Opin.Ther.Patents.1998，8(4)，350-351)。最近，还积累了支持选择性的5-HT2A拮抗剂作为能治疗精神病阳性症状的药物的合理性的证据(Leysen等，Current PharmaceuticalDesign 1997，3，367-390和Carlsson，Current Opinion in CPNSInvestigational Drugs 2000，2(1)，22-4)。因此，多巴胺D4受体配体是潜在的用于治疗神经分裂症和其它精神病的药物，而对于多巴胺D4和5-HT2A受体都具有作用的化合物可能会使对神经分裂症的阳性和阴性症状(包括抑郁症状和焦虑症状)的作用得到进一步改进。WO 98/28293中报道了与本专利技术化合物有关的多巴胺D4配体。其中公开的1，2-二氢化茚和二氯吲哚衍生物具有以下通式 其中A是吲哚，Y是完成1，2-二氢化茚或二氢吲哚的基团，其它的取代基如该申请中的定义。WO 94/18197、EP 329168、WO 93/16073、EP 732332、WO 98/37893和WO 95/11680公开的化合物据称是可作为抗精神病药物的多巴胺D4配体，像本专利技术的化合物一样，它们的分子的一端有一个四氢喹啉酮或四氢异喹啉酮。然而，这些化合物不像本专利技术化合物那样含有吲哚。WO 93/16073的化合物也声称在5-HT2受体处具有拮抗活性。因此，本专利技术涉及式I的新化合物或其可药用盐 其中a)Y1是与Z结合的N，Z和Y2是选自CH2、CO、CS、SO和SO2；条件是，Z和Y2中至少一个是CH2；Y3是O、S或CHR7，Y4是O、S或CHR8，条件是，Y3和Y4中只有一个是O或S；b)Y2是与Z结合的N，Z和Y1是选自CH2、CO、CS、SO和SO2；条件是，Z和Y1中至少一个是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8；c)Y2是与Z结合的N，Z和Y3是选自CH2、CO、CS、SO和SO2，条件是，Z和Y3中至少一个是CH2；CHR6和Y4是O、S或CHR8；W是一个键、O、S、CO、CS、SO或SO2；n是0-5，m是0-5，且n+m是1-6；条件是，当W是O或S时，则n≥2，且m≥1；当W是CO、CS、SO或SO2时，则n≥1，且m≥1；X是C、CH或N，条件是，当X是C时，该虚线是一个键，而当X是N或CH时，虚线表示无键；R1、R2、R3和R4之一形成一个与X的键，而其余的R1、R2、R3、R4以及R5和R9-R12则独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、被羟基或硫羟基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、酰基、硫代酰基、三氟甲基、三氟甲磺酰基或C1-6烷基磺酰基；R是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、被羟基或硫羟基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、酰基、硫代酰基、三氟甲磺酰基或C1-6烷基磺酰基。在第一实施方案中，本专利技术涉及的化合物中，Y1是与Z结合的N，Z和Y2是选自CH2、CO、CS、SO和SO2；条件是Z和Y2中至少一个是CH2；Y3是O、S或CHR7，Y4是O、S或CHR8，条件是Y3和Y4中只有一个是O或S。具体的本专利技术化合物是以下化合物，其中Y1是与Z结合的N，Z和Y2是选自CH2和CO；条件是，Z和Y2中至少一个是CH2；Y3是CHR7和Y4是O、S或CHR8；Y1是与Z结合的N，Z是CH2，Y2是CO，Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8；Y1是与Z结合的N，Z和Y2是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8；和Y1是与Z结合的N，Z是CO，Y2是CH2，Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8。在第二实施方案中，本专利技术涉及的化合物中Y2是与Z结合的N，Z和Y1是选自CH2、CO、CS、SO和SO2；条件是，Z是Y1中至少一个是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8；具体的本专利技术化合物是以下化合物，其中Y2是与Z结合的N，Z和Y1是选自CH2和CO；条件是，Z和Y1中至少一个是CH2；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8；Y2是与Z结合的N，Z是CH2，Y1是CO；Y3是CHR7，Y4是O、S或CHR8；Y2是与Z结合的N，Z和Y1是CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的吲哚衍生物或其可药用盐＊＊＊ （Ⅰ）其中ａ）Ｙ↑［１］是与Ｚ结合的Ｎ，Ｚ和Ｙ↑［２］选自ＣＨ↓［２］、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ和ＳＯ↓［２］，条件是，Ｚ和Ｙ↑［２］中至少一个是ＣＨ↓［２］；Ｙ↑［３］是Ｏ、Ｓ或ＣＨＲ↑［７ ］，Ｙ↑［４］是Ｏ、Ｓ或ＣＨＲ↑［８］，条件是，Ｙ↑［３］和Ｙ↑［４］中只有一个是Ｏ或Ｓ；ｂ）Ｙ↑［２］是与Ｚ结合的Ｎ，Ｚ和Ｙ↑［１］选自ＣＨ↓［２］、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ和ＳＯ↓［２］，条件是，Ｚ和Ｙ↑［１］中至少一个是ＣＨ↓［２］；Ｙ↑ ［３］是ＣＨＲ↑［７］，Ｙ↑［４］是Ｏ、Ｓ或ＣＨＲ↑［８］；ｃ）Ｙ↑［２］是与Ｚ结合的Ｎ，Ｚ和Ｙ↑［３］选自ＣＨ↓［２］、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ和ＳＯ↓［２］，条件是，Ｚ和Ｙ↑［３］中至少一个是ＣＨ↓［２］；Ｙ↑［１］是ＣＨＲ↑［６］，Ｙ↑［ ４］是Ｏ、Ｓ或ＣＨＲ↑［８］；Ｗ是一个键、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｘ是Ｃ、ＣＨ或Ｎ，条件是，当Ｘ为Ｃ时，虚线代表一个键，而当Ｘ为Ｎ或ＣＨ时，虚线表示没有键；ｎ是０－５，ｍ是０－５，且ｎ＋ｍ是１－６；条件是，当Ｗ是 Ｏ或Ｓ时，则ｎ≥２，且ｍ≥１；当Ｗ是ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］时，则ｎ≥１，且ｍ≥１；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中之一与Ｘ成键，其余的Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］以及Ｒ↑［５］和Ｒ↑［９］－ Ｒ↑［１２］独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、被羟基或硫羟基取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基、酰基、硫代酰基、三氟甲基、三氟甲磺酰基或Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基；Ｒ是氢，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］链烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，被羟基或硫羟基取代的Ｃ ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－８］环烷基，Ｃ↓［３－８］环烷基－Ｃ↓［１－６］烷基，酰基，硫代酰基，三氟甲磺酰基和Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：B邦一安德森，J费尔丁，J凯勒，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]