螺甾醇类甾体皂苷在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及通式为（Ｉ）的螺甾醇类甾体皂苷化合物在制备治疗和预防心脑缺血疾病药物中的应用，药理研究表明，该类化合物具有扩张心、脑血管作用，增加血流量，改善局部供血，使外周阻力下降，减轻心脏负担，减轻心肌耗氧量，同时具有增加机体耐缺氧能力，降低血脂，抑制血小板聚集等作用，为临床治疗和预防心脑血管疾病提供了新的有效方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及甾体皂苷的医药用途，具体地说是涉及螺甾醇类甾体皂苷化合物在制备治疗心脑血管疾病药物中的新用途。
技术介绍
据目前已有的医学流行病学资料推测，到2020年，人类疾病死因排列顺序将有重大变化，但是冠心病和脑卒中仍将是人类死因的第一位和第二位。我国流行病学调查，近五十年来不论在农村或城市，心脑血管疾病的发病率和死亡率均呈上升趋势。心脑血管疾病不仅是危害人类健康的主要疾病，更是目前和未来20年内人类致死、致残的“头号杀手”。因此，寻找和研制治疗心脑血管疾病的有效药物，是医药研究工作者长期普遍关注的重要领域。皂甙类化合物广泛存在于自然界植物中，主要分为甾体皂甙和三萜皂甙两大类，甾体皂苷是植物中一类很重要的生物活性物质，迄今已从植物中得到约400种此类成分，大多存在百合科、薯蓣科等植物中，该类成分多具有抗肿瘤、降血脂、平喘、抗炎、降血糖等多种药理活性，同时为合成激素类药物和避孕药物主要原料。甾体皂苷根据苷元的结构不同又可分三大类。螺甾醇类甾体皂苷是其中一类。对于螺甾醇类甾体皂苷，国内外学者已从不同薯蓣属植物中用化学分离方法分离鉴定出数种螺甾醇类甾体皂苷化合物如李伯刚等人从黄山药(Dioscorea panthaica Prain et Burkill)分离并鉴定出薯蓣皂苷(dioscin)和纤细皂苷(gracillin)；唐世蓉等人从纤细薯蓣(Dioscorea gracillima Miq.)中分离并鉴定出薯蓣皂苷(dioscin)和纤细皂苷(gracillin)；刘承来等人从盾叶薯蓣(Disocoreazingiberensis wright)中分离并鉴定出延岭草次苷(trillin)和纤细皂苷(gracillin)。但上述文献中未见有关螺甾醇类甾体皂苷化合物抗心脑缺血活性的研究报道。另一项国内研究公开了薯蓣总皂苷提取物中含有的8种甾体皂苷的结构式，但尚未公开其中任何甾体皂苷单一成分的药理活性。。到目前为止，螺甾醇类甾体皂苷化合物抗心脑缺血的药理活性研究，尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供螺甾醇类甾体皂苷化合物在制备治疗和预防心、脑血管疾病药物中的新用途。本专利技术的技术方案是将通式为(I)的螺甾醇类甾体皂苷化合物，制备成治疗心脑血管疾病的药物，该药物可以是口服制剂或注射液。 (式I)其中R甾体皂苷A(trillin) β-D-glc甾体皂苷B(prosapogenin) β-D-glc(4←1)-α-L-rha甾体皂苷C(prosapogenin A of dioscin)β-D-glc(2←1)-α-L-rha甾体皂苷D(dioscin) β-D-glc(4←1)-α-L-rha(2←1)|α-L-rha甾体皂苷E(gracillin)β-D-glc(3←1)-5-D-glc(2←1)|α-L-rha甾体皂苷F(dioscin Dc)β-D-glc(4←1)-α-L-rha-(4←1)-α-L-rha-(3←1)-α-L-rha本专利技术的有益效果是由于螺甾醇类甾体皂苷化合物具有良好的预防和治疗心脑血管疾病作用，作为活性成分的单体化合物清楚明确，药理作用确切，可控性及稳定性好，可将其制成片剂、胶囊、注射液等多种剂型，根据症状可单独或联合用药，具有疗效显著、使用安全方便等优势特点。本专利技术提供了一种治疗和预防心脑血管疾病的新途径。具体实施例方式本专利技术提供如通式(I)的螺甾醇类甾体皂苷化合物在制备预防和治疗心脑血管疾病药物中的用途， 其中R甾体皂苷A(trilling) β-D-glc甾体皂苷B(prosapogenin) β-D-glc(4←1)-α-L-rha，甾体皂苷C(prosapogenin A of dioscin)β-D-glc(2←1)-α-L-rha甾体皂苷D(dioscin) β-D-glc(4←1)-α-L-rha(2←1)|α-L-rha甾体皂苷E(gracillin) β-D-glc(3←1)-β-D-glc(2←1)|α-L-rha甾体皂苷F(dioscin Dc)β-D-glc(4←1)-α-L-rha-(4←1)-α-L-rha-(3←1)-α-L-rha优选的螺甾醇类甾体皂苷化合物为甾体皂苷B或D，更加优选的螺甾醇类甾体皂苷化合物为甾体皂苷D。本专利技术所述的心脑血管疾病为缺血性心脏病、高脂血证，上述化合物的至少一种，加上药学上可接受载体，制备成口服制剂或注射液。优选的是甾体皂苷D或B或其混合物，加上药学上可接受载体，制备成口服制剂或注射液。所述的口服制剂为片剂、胶囊或口服液。化合物的制备以薯蓣科薯蓣属植物黄山药、穿龙薯蓣、盾叶薯蓣、蜀葵叶薯蓣、三角叶薯蓣、绵萆、福州薯蓣、纤细薯蓣中的一种或几种植物的根茎为原料，采用溶剂提取法、大孔树脂柱层析、硅胶柱层析、Sephadex柱层析及中低压反相Lobar柱、制备型高效液相层析等，从中分离出多种螺甾醇类甾体皂苷化合物，经NMR及MS波谱解析鉴定了其中六个化合物，分别为甾体皂苷A，B，C，D，E，F，其化学结构式如下 其中R甾体皂苷A(trilling) β-D-glc甾体皂苷B(prosapogenin) β-D-glc(4←1)-α-L-rha，甾体皂苷C(prosapogenin A of dioscin)β-D-glc(2←1)-α-L-rha甾体皂苷D(dioscin) β-D-glc(4←1)-α-L-rha(2←1)|α-L-rha甾体皂苷E(gracillin) β-D-glc(3←1)-β-D-glc(2←1)|α-L-rha甾体皂苷F(dioscin Dc)β-D-glc(4←1)-α-L-rha-(4←1)-α-L-rha-(3←1)-α-L-rha以上分离所得螺甾醇类甾体皂苷化合物中，以甾体皂苷D(Dioscin)，即薯蓣皂苷含量最高。所采用的溶剂提取法中，可选用水、甲醇、乙醇、正丁醇或者其他低级脂肪醇中的-种溶媒，也可以选用其中的任意两种或者多种溶剂以任意比例组成的混合溶媒，在室温下浸润提取或者用超声波振荡提取，或者在加热状态下浸润提取或回流提取。提取次数可以是一次，也可以是多次。所采用的大孔树脂吸附法中，树脂可选用HPD100、HPD300、LD140、D101以及其他类型的大孔吸附树脂，或以上不同型号的大孔吸附树脂按一定比例混合，洗脱溶媒用水、甲醇、乙醇、丙酮、含水甲醇、含水乙醇或者含水丙酮中的一种或多种，洗脱时可以浓度洗脱，也可以梯度洗脱。按照以上化学分离方法所获得的螺甾醇类甾体皂苷化合物，分别进行了以下相关药理实验研究。对大鼠急性心肌梗死的影响采用结扎大鼠冠状动脉前降支造成大鼠心肌梗塞模型，观察药物对大鼠心电图、血清酶学指标的影响，并经病理图像分析系统测定药物对大鼠心肌梗死范围的影响。结果表明，螺甾醇类甾体皂苷化合物对ECG-ST段抬高有一定改善作用，且降低心肌酶LDH作用明显，明显缩小心肌梗塞范围。对小鼠耐缺氧、大鼠血清脂质、大鼠脑血管阻力及体外家兔血小板聚集的影响采用常规药理试验观察了薯蓣皂苷对小鼠常压耐缺氧、大鼠血清脂质、大鼠脑血管阻力及体外家兔血小板聚集等的影响，试验结果证明，螺甾醇类甾体皂苷化合物具有保护小鼠常压耐缺氧作用，降低大鼠血清脂质，大本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式（Ⅰ）的螺甾醇类甾体皂苷化合物在制备预防和治疗心脑血管疾病药物中的用途，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ　　　　甾体皂苷Ａ（ｔｒｉｌｌｉｎｇ）　　β－Ｄ－ｇｌｃ　　　　甾体皂苷Ｂ（ｐｒｏｓａｐｏｇｅｎｉｎ）　　β－Ｄ－ｇｌｃ（４←１）－α－Ｌ－ｒｈａ，　　　　甾体皂苷Ｃ（ｐｒｏｓａｐｏｇｅｎｉｎ　Ａ　ｏｆ　ｄｉｏｓｃｉｎ）　　β－Ｄ－ｇｌｃ（２←１）－α－Ｌ－ｒｈａ　　　　甾体皂苷Ｄ（ｄｉｏｓｃｉｎ）　　β－Ｄ－ｇｌｃ（４←１）－α－Ｌ－ｒｈａ　　　　（２←１）│　　　　α－Ｌ－ｒｈａ　　　　甾体皂苷Ｅ（ｇｒａｃｉｌｌｉｎ）　　β－Ｄ－ｇｌｃ（３←１）－β－Ｄ－ｇｌｃ　　　　（２←１）│　　　　α－Ｌ－ｒｈａ　　　　甾体皂苷Ｆ（ｄｉｏｓｃｉｎ　Ｄｃ）　　　　β－Ｄ－ｇｌｃ（４←１）－α－Ｌ－ｒｈａ－（４←１）－α－Ｌ－ｒｈａ－（３←１）－α－Ｌ－ｒｈａ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：付铁军，刘忠荣，李伯刚，邹文俊，何民，黄瑜，
申请(专利权)人：成都地奥制药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]