本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及一种具有相转变性质的三七总皂苷鼻用原位凝胶剂。本发明专利技术由三七总皂苷、离子敏感型、温度敏感型或pH敏感型亲水凝胶以及其他药剂学上必要的辅料制成。本发明专利技术以液体形式给药，喷入或滴入鼻腔后转变为具有适宜生物黏附性的凝胶黏附于鼻黏膜上，可延长药物在鼻腔内的滞留时间，降低纤毛对药物的清除率，减少药液流失和对咽部的刺激，具有生物利用度高、给药剂量准确、病人依从性良好等优点；本发明专利技术具有广阔的市场前景，对皂苷类药物的研究具有重要的学术价值，对中药现代化的发展也具有重要的参考意义。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，涉及鼻用原位凝胶剂，具体涉及一种具有相转变性质的三七总皂苷鼻用原位凝胶剂；该鼻用原位凝胶剂是一种含环境敏感型高分子的三七总皂苷水溶液，在常态下呈液体状态，以鼻腔给药方式使用后迅速在鼻黏膜表面形成凝胶，从而延缓药物消除，提高生物利用度。
技术介绍
三七为五加科人参的干燥根及根茎，盛产于我国云南和广西，是我国的名贵中药，性味甘，微苦，温，入肝、胃经，具有“散瘀止血、 消肿止痛”的功效。三七总皂苷(Saponins of Panax Notoginseng, PNS)是三七的主要有效部位，在三七粉中的百分含量为8. 2%19.4%，为白色或类白色无定型粉末。人参皂苷 RbURgl是三七总皂苷中含量最高的两个活性单体，各占总皂苷约30%。随着生活水平的提高、生活方式的改变以及人口老龄化加剧，心血管疾病已成为人类健康的最大、最严重威胁，是日益严重的公共卫生问题。PNS在抑制血栓形成，扩张外周血管，降低血压，治疗心脑血管疾病疗效显著。目前，PNS在临床上的主要剂型为注射剂和口服片剂、胶囊、颗粒剂等，用于心、脑血管疾病及外科的治疗。实践显示，以PNS为原料的血塞通注射剂疗效确切，但成本高、需要专业人士完成、不能自主给药、患者顺应性差，容易导致过敏等不良反应，而且近年来中药注射剂多次发生严重不良反应事件，显示其存在严重安全隐患。现有技术中的以PNS为原料的口服制剂常用于脑路瘀阻、中风偏瘫、胸闷心痛、脑血管后遗证及冠心病、心绞痛等的治疗。但口服给药疗效并不理想，有实验显示，SD雄性大鼠灌胃给药的人参皂苷Rbl绝对生物利用度为0. 71%，人参皂苷Rgl为3.四％ ；胃液的酸性环境、大肠菌丛产生的水解酶类如β-葡萄糖苷酶等及肝脏的首过作用均对其口服吸收有影响，肠道黏膜低透过性直接影响其口服吸收，生物利用度低，导致疗效缓慢而不确切，临床应用也受到一定限制。PNS 口服外的其他非注射给药途径的剂型逐渐受到关注。相关的专利有一种含三七总皂苷的中药制剂及其制备方法及三七总皂苷脂质体及其制备方法。现代医学研究发现，黏膜给药系统具有其独特的优势。鼻黏膜作为药物吸收部位具有许多优点(1)鼻腔总容积约15 mL，鼻黏膜上纤毛众多，吸收面积比较大，约为150 cm2 ； (2)内皮细胞间存在亲水性孔道，水溶性药物膜透过性高；C3)内皮细胞下有丰富的毛细血管和淋巴网，使体液迅速通过血管壁，便于吸收；(4)与消化道比较，鼻腔中的代谢酶较少，活性较低，环境PH值为5. 5-6. 5，接近中性，药物稳定性提高；(5)可避开胃肠道的降解和首过效应等。因此，鼻腔给药制剂具有吸收迅速完全、生物利用度高、给药方便、易于被患者接受等优点。但由于鼻粘膜表明含有大量鼻纤毛和鼻黏液，它们的运动导致药物在鼻黏膜表面滞留时间短仅为约15-30 min，药物尚未被完全吸收就被清除，使其生物利用度收到一定影响。一些生物黏附制剂如鼻用凝胶剂虽然能延长药物在鼻黏膜的滞留时间，但其黏度较高， 制备存在一定困难，而且其黏稠性一定程度上影响给药剂量的准确性，并导致使用不便。将药物制备成鼻用原位凝胶制剂可充分利用溶液与凝胶制剂上的特点，以液体形式给药，喷入或滴入鼻腔后转变为具有适宜生物黏附性的凝胶黏附于鼻黏膜上，可以延长药物在鼻腔内的滞留时间，降低纤毛对药物的清除率，减少药液流失和对咽部的刺激，因而具有生物利用度高、给药剂量准确、病人依从性良好等优点。因此，充分利用鼻腔给药的优点，并克服其缺点，进行制剂处方改良的研究，具有广阔的市场前景，对皂苷类药物的研究具有重要的学术价值，对中药现代化的发展也具有重要的参考意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的缺陷和不足，提供一种具有相转变性质的三七总皂苷鼻用原位凝胶剂。本专利技术提供的凝胶剂质地均勻细腻、粘稠度合适、能较长时间滞留于鼻腔表面且无鼻纤毛毒性。本专利技术的鼻用原位凝胶剂含有三七总皂苷和亲水凝胶，以三七总皂苷中含量最高的两种活性单体人参皂苷Rbl、人参皂苷Rgl作为指标性活性成分，并加入其他药剂学上必要的辅料，如渗透压调节剂、增稠剂、PH调节剂和/或防腐剂，所选辅料用量为药剂学上所规定的常规用量。本专利技术的鼻用原位凝胶剂中，三七总皂苷的含量为10-500 mg/mL或10-500 mg/g ，优选含量为 50-300 mg/mL 或 50-300 mg/g。本专利技术的具有相转变性质的三七总皂苷鼻用原位凝胶剂通过下述方法制备将三七总皂苷以微粉或分子形式均勻分散于亲水凝胶基质中，制得具有相转变性质的三七总皂苷鼻用原位凝胶剂；所述的亲水凝胶为离子敏感型的鼻用原位凝胶、温度敏感型的鼻用原位凝胶或PH敏感型的鼻用原位凝胶。本专利技术中，所述的亲水凝胶基质采用去乙酰结冷胶、海藻酸钠、泊洛沙姆或卡波普制成。本专利技术中，离子敏感型的鼻用原位凝胶，在冷藏或室温下是自由流动的液体，在鼻腔的离子环境下即可形成澄明的凝胶，其中的亲水凝胶基质由下述一种或几种材料制成去乙酰结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶(carrageenan gum)和/或文莱胶(Welan gum)，其中，去乙酰结冷胶的浓度为0. l-l%(w/w)，优选0. 2-0. 75%(w/w)，海藻酸钠的浓度为0. 2-7% (w/w)，黄原胶的浓度为0. 2-6% (w/w)，卡拉胶的浓度为0. 3-8% (w/w)，文莱胶的浓度为 0. 1-10% (w/w)。本专利技术中，温度敏感型的鼻用原位凝胶，为在冷藏或室温下是自由流动的液体， 而在32-37°C体温时可逆的形成澄明的凝胶，其中的亲水凝胶基质由下述一种或几种材料制成泊洛沙姆407 (Pluronic F127)、泊洛沙姆188 (Pluronic F68)、N-异丙基丙烯酰胺 (NiPAAM)共聚物、聚乙二醇-PLGA共聚物(PEG/PLGA)和/或乙基羟乙基纤维素(EHEC)， 其中，泊洛沙姆407的浓度为15-40%(w/w)，泊洛沙姆188的浓度为5-30%(w/w)，NiPAAM 共聚物的浓度为20-40%(w/w)，PEG-PLGA共聚物中的浓度为15-40%(w/w)，EHEC的浓度为50. 1-2%(w/w)。本专利技术中，pH敏感型的鼻用原位凝胶，为在pH值低于4时是自由流动的液体，而在鼻腔PH环境下即可形成一定稠度的凝胶，其中的亲水凝胶是pH敏感型的原位凝胶，亲水凝胶基质由下述一种或几种材料制成醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、丙烯酸聚合物卡波普 (Carbopol)或聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐(AEA)，其中，CAP的浓度为10-40%(w/w)，卡波普的浓度为0. 02-2%(w/w)，AEA的浓度为l-10%(w/w)；所述的卡波普的选自卡波普934P、卡波普 940、卡波普941、卡波普971P或卡波普974P。本专利技术中，所述的药剂学上必要的辅料选自渗透压调节剂、增稠剂、pH调节剂和/ 或防腐剂。所述的渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、枸橼酸钠和/或氯化钠中的一种或数种，其用量为5-30%(w/w)。所述的增稠剂是纤维素类衍生物，选自甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠 (CMC-Na)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中，MC的浓度为0. 5-10%(w/w), CMC-Na的浓度为 0. 5-10本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：方晓玲，罗洁琦，沙先谊，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：
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