乐伐替尼中间体及其制备和乐伐替尼的制备制造技术

本发明专利技术涉及药物合成领域，公开了一种乐伐替尼关键中间体1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲及其制备和乐伐替尼的制备。该乐伐替尼中间体，其纯度大于99％，其制备包括如下步骤：(1)将环丙基胺与化合物N,N'‑羰基二咪唑在溶剂中反应得到N‑环丙基‑1H‑咪唑‑1‑甲酰胺，以及(2)将N‑环丙基‑1H‑咪唑‑1‑甲酰胺与4‑氨基‑3‑氯苯酚反应得到1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲。本发明专利技术将中间体1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲与4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺反应得到终产物乐伐替尼。该制备方法，操作简单、原料廉价易得、产生的难除性杂质较少，直接采用水做溶剂，无需有机溶剂，环境污染小、简单后处理即可实现产物纯度大于99％，是一种绿色环保经济的方法，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
乐伐替尼中间体及其制备和乐伐替尼的制备
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种乐伐替尼关键中间体的水相制备方法及其在乐伐替尼合成中的运用。
技术介绍
乐伐替尼(lenvatinib)是由日本卫材公司开发的一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有新颖的结合模式，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-3、干细胞生长因子受体β型的血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)。2015年2月13日FDA批准其上市用于治疗局部复发或转移性、进取、放射性碘难治的分化型甲状腺癌；2016年5月13日FDA又批准乐伐替尼与依维莫司联用治疗晚期转移性肾细胞癌。除此之外，卫材公司也正在推进乐伐替尼治疗其他癌症包括肝癌和皮肤癌等的一系列临床治疗研究。乐伐替尼的化学名为：4-[3-氯-4-[[(环丙氨基)羰基]氨基]苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，其结构如下：现有技术中有多种乐伐替尼中间体及乐伐替尼的合成路线，具体如下：路线一:专利CN100450998C、CN101337930B、WO2005044788、US7683172B2(路线一)等介绍了以4-氨基-3-氯苯酚(化合物A)与氯甲酸苯酯(化合物B)反应生成中间体化合物C，随后再与环丙胺(化合物D)反应得到重要中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(化合物E)，最后与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物F)反应得到乐伐替尼。路线二：专利CN106632033A(路线二)公开的合成乐伐替尼的方法与路线一极其类似，仅仅是将路线一中的氯甲酸苯酯(化合物B)转换为苯环上有取代的氯甲酸芳酯(化合物Ba)，其余步骤相同。路线三:专利CN101029022B、CN106660964A(路线三)公开了4-氨基-3-氯苯酚(化合物A)先与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物F)反应得到中间体化合物G，再与氯甲酸苯酯(化合物B)和环丙胺(化合物D)反应得到乐伐替尼。以上路线一、路线二及路线三均要用到价格和毒性高的氯甲酸苯酯，并且氯甲酸苯酯参与反应后转变为了毒性更大、很难去除的化学物质苯酚，同时反应需要用到大量极性大的有机溶剂DMF和DMSO等，容易造成很大的环境污染，极大地限制了其工业化大生产应用。路线四：专利CN105985289A(路线四)公开了4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物G)与化合物I反应一步得到乐伐替尼，但是化合物G的合成难度较大，没有商业化，并且化合物I市场上不易够得，性质不稳定，需要现制现用，这些原因都限制了其工业应用。路线五：专利CN104876864B(路线五)涉及对4-氨基-3-氯苯酚(化合物A)预先进行氨基的Boc保护(叔丁基氧羰基)，再参与余下反应，氨基的保护可以减少副反应的发生，但由此所带来的上保护和去保护增加了反应步骤和纯化操作，降低了整体收率，影响了工业化效率。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足和缺陷，寻求一种工艺步骤简单、环境污染小、成本低廉，尤其是不使用有机溶剂的乐伐替尼关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲新的水相制备方法，及将其运用于乐伐替尼的制备中具有非常重要的现实意义，将会很大程度上减少原料药的环境污染问题。羰基二咪唑(CDI)是一种重要的医药中间体，广泛用作酶和蛋白质的粘合剂，适用面广，特别是可作为多肽化合物的键合剂，由于其对于不同官能团具有高度的选择性，因而在生化合成、有机合成、高分子领域具有非常重要的意义，并且CDI作为活化剂制备的产物分离方便、工艺成本低廉(邱方利.羰基二咪唑的合成工艺研究[J].应用化工，2010(10)，1478-1481)。但CDI接触空气易变质，遇水很容易分解，反应溶剂中即使有少量水也会使产品质量和收率受到很大影响，因此反应过程中一般禁止在有水条件下进行(杨凤玲，温金梅.羰基二咪唑[J].精细与专用化学品，2003(1),20)。在本专利技术中，专利技术人以外发现，使用CDI作为活化剂在水相中制备脲类化合物，收到了令人意想不到的效果。本专利技术的目的是提供一种乐伐替尼关键中间体合成方法，优选新的水相合成方法及将其运用于乐伐替尼的合成中。具体来说，本专利技术提供了如下技术方案：一种1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)制备N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺：将环丙基胺与N,N'-羰基二咪唑反应得到N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺；以及(2)制备1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲：将N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺与4-氨基-3-氯苯酚反应得到1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲。另外，本专利技术还提供一种1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲，其特征在于，该化合物通过权利要求1的制备方法得到，其中，对步骤(2)中得到的反应体系进行冷却得到所述1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲，其含有的1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲纯度大于98.5％，优选大于99％。本专利技术还提供了一种乐伐替尼的制备方法，所述乐伐替尼结构式如下面的结构式(Le)所示：其特征在于，该方法包括如下步骤：(1)制备N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺：将环丙基胺与N,N'-羰基二咪唑反应得到N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺；(2)制备1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲：将N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺与4-氨基-3-氯苯酚反应得到中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲；以及(3)制备乐伐替尼：将中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺反应得到终产物乐伐替尼。优选地，对于上述方法，其中，步骤(1)中，环丙基胺与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比例为1:0.5-2,优选1:(0.9-1.8)、进一步优选为1：(1.6-1.8)。更优选地，对于上述方法，其中，步骤(1)的所述反应在溶剂中进行，步骤(1)中环丙胺和溶剂的用量比例以g/ml计为10g：(20-150)ml，优选10g:(30-120)ml；进一步优选为溶剂为水，环丙胺和水的用量比例以g/ml计为10g:(30-100)ml，优选10g:(30-70)ml，进一步为10g：50ml。更优选地，对于上述方法，其中，步骤(1)所述的反应温度为0℃～60℃,优选0℃～30℃，进一步为0-25℃。更优选地，对于上述方法，其中，步骤(1)的所述反应在溶剂中进行，所述溶剂优选选自水、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、DMF、乙酸乙酯中的一种或二种以上，更优选为水、或二氯甲烷、或水和二氯甲烷的混合物，进一步更优选为水。更优选地，对于上述方法，其中步骤(2)中N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺与4-氨基-3-氯苯酚的摩尔比例为1：(0.5-1.5)，优选1：(0.59-1.0)，进一步优选1：(0.59-0.85)。更优选地，对于上述方法，其中，步骤(2)的反应温度为0℃～100℃,优选60℃～90℃，进一步优选为78℃。更优选地，对于上述方法，其中，步骤(2)的反应在溶剂中进行，所述溶剂优选选自水、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、DMF、乙酸乙酯、乙酸丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)制备N‑环丙基‑1H‑咪唑‑1‑甲酰胺：将环丙基胺与N,N'‑羰基二咪唑反应得到N‑环丙基‑1H‑咪唑‑1‑甲酰胺；以及(2)制备1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲：将N‑环丙基‑1H‑咪唑‑1‑甲酰胺与4‑氨基‑3‑氯苯酚反应得到1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲。

【技术特征摘要】
1.一种1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)制备N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺：将环丙基胺与N,N'-羰基二咪唑反应得到N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺；以及(2)制备1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲：将N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺与4-氨基-3-氯苯酚反应得到1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲。2.1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲，其特征在于，该化合物通过权利要求1的制备方法得到，其中，对步骤(2)中得到的反应体系进行冷却得到所述1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲，其含有的1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲纯度大于98.5％，优选大于99％。3.一种乐伐替尼的制备方法，所述乐伐替尼结构式如下面的结构式(Le)所示：其特征在于，该方法包括如下步骤：(1)制备N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺：将环丙基胺与N,N'-羰基二咪唑反应得到N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺；(2)制备1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲：将N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺与4-氨基-3-氯苯酚反应得到中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲；以及(3)制备乐伐替尼：将中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺反应得到终产物乐伐替尼。4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其中，步骤(1)中，环丙基胺与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比例为1:0.5-2,优选1:(0.9-1.8)、进一步优选为1：(1.6-1.8)。5.根据权利要求1或3或4所述的制备方法，其中，步骤(1)的所述反应在溶剂中进行，步骤(1)中环丙胺和溶剂的用量比例以g/ml计为10g：(20-150)ml，优选10g:(30-120)ml；进一步优选为溶剂为水，环丙胺和水的用量比例以g/ml计为10g:(30-100)ml，优选10g:(30-70)ml，进一步为10g：50ml。6.根据权利要求1或3-5任一项所述的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：何鹏，王学超，邓塔，何倩，
申请(专利权)人：成都地奥制药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51