一种氘代化合物、其盐、制备方法、药物组合物及用途技术

本发明专利技术公开了一种结构如式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。本发明专利技术还提供了一种式(I)化合物的制备方法及包含本发明专利技术化合物的药物组合物及其用途。动物试验表明，本发明专利技术化合物具有良好的药代动力学参数和治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
一种氘代化合物、其盐、制备方法、药物组合物及用途
本专利技术属于药物化合物
，特别涉及一种氘代化合物、其盐、制备方法。本专利技术还提供了一种包含本专利技术化合物的药物组合物及其用途。
技术介绍
目前，许多药物由于吸收、分布、代谢或排泄(ADME)的性质差的问题，而限制了它们的应用。同时，这也是药物临床开发失败的主要原因。虽然，应用制剂技术和前药技术，能够在某些程度上改善药物的ADME性质，但是，这些方法无法从根本上改变药物的ADME性质。比如，代谢快的问题，由于代谢快，药物进入体内还没发挥作用，就被机体代谢掉了，即使活性再高，它也起不到治疗效果。如果想达到治疗效果，就要增加用药量，来增加血药浓度，这样不仅增加治疗费用，而且会带来更多的副作用。所以，如何通过结构的改造或调整，尤其是在不影响其活性的情况下，来提高药物的代谢稳定性，是一个急需解决的问题。另一个ADME限制在于，许多药物在体内会产生对机体有毒的代谢物，这使得病人在用药时面临有毒代谢物对人体的伤害。有时候为了改变这一状况，可以引入一种可以快速被人体代谢掉的代谢抑制剂，比如用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物。美国FDA推荐在使用这类药物时可以联合使用利托那韦。利托那韦是一种细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)抑制剂，该酶是引起代谢作用的主要原因(见Kempf,D.J.etal.,Antimicrobialagentsandchemotherapy,1997,41(3):654-60)。然而，利托那韦不仅引发副作用，而且给本就采用“鸡尾酒疗法”的HIV病人增加经济负担，而且药物服用量的增加也降低了患者的依从性。相似的，CYP2D6抑制剂奎纳定与右美沙芬联用以减少右美沙芬快速代谢的问题，但是，奎纳定产生的副作用明显限制了它与其他药物联合使用治疗的潜力(见Wang,Letal.,ClinicalPharmacologyandTherapeutics,1994,56(6Pt1):659-67；或者FDA在其网站www.accessdata.fda.gov上关于奎纳定的说明)。改善药物代谢的一个有效途径是用氢的同位素氘来修饰药物。氢有三种同位素：氕(1H，Hydrogen,Protium),氘(2H，Deuterium)和氚(3H，Tritium)。其中氘(2H或D)是得到最广泛使用的同位素之一，它是自然界中存在的氢(1H，氕)的一种稳定同位素，无放射性，是由Urey于1932首次在水中发现。氘的原子核是由一个种子和质子组成，而氢(氕)只有一个质子。氘在自然界中的含量大约为0.015％，目前大量的氘元素是从水中以氘代水的形式分离出来，其含量可达99.9％。氘代水又叫重水，是目前最经济而易得的氘源。氘代药物是将药物分子中的氢元素(H)用氘(D)取代，由于H和D的细微差别，这种取代对活性的影响不大，但是由于氘比氢重，形成的化学键断裂困难，因此对药物代谢会产生很大的影响，尤其是处于代谢位点时，能很好的提高药代效果并能显著减轻副作用等。氘代药物的研究从1961年《科学》杂质报道(Science1961,133,102-104)以来，取得了长足的发展，其中Auspex、Concert、Deuteria/DeuteRx等公司在氘代药物方面取得了很多好的研究成果。Auspex的舞蹈病治疗药物：氘代tetrabenazine(SD-809),通过活性位点的氘代，从而改变代谢，使得药物安全性和有效性得到了改观，临床观察发生抑郁、困倦、失眠和静坐困难的概率非常低，由于其优异的临床效果，Teva花费32亿美金将其收入囊中。这一事件也使得氘代药物的研究成为大家非常关注的领域(Nat.Rev.DrugDiscov.2016,15,219-221)。氘同位素及其氘代化合物在众多研究领域得到广泛地应用，氘代化合物不仅可以用作临床药品分析的内标、可以用于研究药物动力学、药物代谢途径和药物毒理学，近年来，氘代化合物本身可以作为更好的药物来开发。通过氘代的方法尝试降低药物的代谢速度，增加半衰期，或者是通过氘代来减少有害代谢产物的形成。氘代之后键能的增加能改善药物的ADME特性，从而改善药物的药效，安全性和依从性。同时，由于氘原子的大小和形状与氢原子基本一致，氢被氘取代之后不会改变药物的选择性和生物化学活性。乐伐替尼(英文名：Lenvatinib，化学名：4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺)是由日本卫材(Eisai)公司开发的一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，研究表明，除抑制促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性。该药于2015年2月13日获美国FDA批准上市，商品名为Lenvima，用于治疗局部复发或转移性、放射性碘难治性、进展性的分化型甲状腺癌(DTC)。在欧盟和日本也将乐伐替尼指定用于治疗分化型甲状腺癌。然而，乐伐替尼的半衰期较短，使用剂量较高，导致多种副作用，如不良反应包括高血压、腹泻、食欲降低、体重减轻和疲劳等，因此，有必要对该药物的结构进行优化，增加半衰期，以减少药物的给药剂量，降低药物毒性。
技术实现思路
定义和一般术语本专利技术将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本专利技术有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能如权利要求所定义的那样包含在现有专利
所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本专利技术的实践中去。本专利技术绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本专利技术申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或如本专利技术申请所控制的范围。本专利技术将应用以下定义除非其他方面表明。根据本专利技术的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学物理手册，75thEd.，1994来定义。另外，有机化学一般原理见“OrganicChemistry”，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks，Sausalito：1999，和“March′sAdvancedOrganicChemistry”，MichaelB.Smith和JerryMarch，JohnWiley&Sons，NewYork：2007，因此所有的内容都融合了参考文献。本专利技术所述化合物的任何原子如未作特别说明，指的是其稳态的原子的同位素。除非有特别说明，当分子结构上的一个位点选为“H”或者“氢”时，该位点应该被理解为具有氢同位素的天然丰度。同样地，如未特别说明，当一个位点选为“D”或者“氘”时，该位点应该被理解为其氘同位素丰度至少是其天然丰度的3000倍(氘同位素的天然丰度为0.015％)。本专利技术中“同位素富集因子”的意思是该同位素与其天然同位素的比例。更优的，本专利技术中的氘代化合物的每一个氘代位点的氘原子的丰度至少是其天然丰度的3500倍(52.5％的氘原子富集)，更优的，至少是4500倍(67.5％的氘原子富集)，更优的，至少是5000倍(75％的氘原子富集)，更优的，至少是6000倍(90％的氘原子富集)，更优的，至少是6333倍(95％的氘原子富集)，更优的，至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氘代化合物，其特征在于，其结构如(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种氘代化合物，其特征在于，其结构如(I)所示：及其药学上可接受的盐，其中，X1、X2a、X2b、X3a、X3b分别独立地选自H或者D中的一种；G选自CH3、CHD2、CH2D、CD3中的一种；当X1＝X2a＝X2b＝X3a＝X3b＝H时，G选自CHD2、CH2D、CD3中的一种；当G＝CH3时，X1、X2a、X2b、X3a、X3b至少有一个选自D。2.根据权利要求1所述的一种氘代化合物，其特征在于，X2a＝X2b＝X3a＝X3b。3.根据权利要求1-2所述的一种氘代化合物，其特征在于，所述的氘代化合物选自如下：化合物X1X2aX2bX3aX3bG100DDDDDCD3101HDDDDCD3102DDDDDCHD2103DDDDDCH2D104DHHHHCD3201HHHHHCD3202HDDDDCHD2203HDDDDCH2D204DHHHHCHD2205DHHHHCH2D206DHHHHCH3207HDDDDCH3301HHHHHCHD2302HH...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芳军，许慧，邓泽平，成佳，阳杨，唐立明，王岳奇，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43