一种合成罗拉吡坦中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括通过式VIII的1，7‑二氮杂螺[4.5]癸‑2‑酮盐酸盐水合物的重结晶制备目标产物的重结晶方法，将式VIII的盐化合物悬浮于EtOH‑异丙醇‑水‑HCl储备溶液中并加热回流，直至得到澄清溶液并缓慢冷却；当澄清溶液开始变浑浊后，接种并搅拌养晶；搅拌养晶后的体系继续降温至0℃，然后真空抽滤洗涤干燥得到目标产物。本方法抽滤快捷方便，使用时间少，解决了时间成本浪费的问题。

Method for synthesizing intermediate of roller pyrazole

The invention discloses a method for synthesizing Laura zolpidem intermediates, including the VIII 1, recrystallization and recrystallization method for preparation of target product 2 ketone hydrochloride hydrate 7 two aza spiro [4.5],, will VIII salts suspended in isopropanol water EtOH HCl reserve solution and heating reflux, until a clear solution and slow cooling; when the solution became turbid after clarification, inoculation and stirring crystallization; stirring crystallization after the system temperature to 0 DEG C, then vacuum washing and drying to obtain the target product. The method of filtering fast and convenient, use less time to solve the problem of waste of time cost.

【技术实现步骤摘要】
一种合成罗拉吡坦中间体的方法
本专利技术涉及一种方法，具体涉及一种合成罗拉吡坦中间体的方法。
技术介绍
罗拉吡坦可用于治疗与任何呕吐源相关的恶心和呕吐，现今合成罗拉吡坦的方法一般有以下A、B、C三种路线。(1)路线A：(2)路线B：(3)路线C：其中路线C还包括VIa的合成方法，即：就目前来看，相对于其他两种路线，从反应步骤、时间成本、物料成本、产物收率以及产物纯度来看，路线C是当前比较受推崇，也是比较适合生产的。但是，即便如此，路线C依旧存在着以下一些问题：[1]、化合物V的合成，存在反应缓慢，且反应不完全等问题；[2]、VIa成盐时，目标产物手性纯度偏低且收率有待提高；[3]、VIII重结晶时，晶粒大小还有待改善。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是Ia盐酸盐晶粒不大，不便于抽滤，目的在于提供一种合成罗拉吡坦中间体的方法，解决时间成本浪费的问题。本专利技术通过下述技术方案实现：一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括以下步骤：(1)制备式VIII的盐化合物：(2)将步骤(1)中的式VIII的盐化合物重结晶得到式Ia的盐化合物：所述步骤(2)中VIII的盐化合物的重结晶方法为：S1、将式VIII的盐化合物悬浮于EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液中并加热回流至78-79℃，直至得到澄清溶液；S2、将步骤S1中的澄清溶液缓慢冷却至72-73℃；S3、当步骤S2中的澄清溶液开始变浑浊后，任选用悬浮于EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液的微粉化式Ia的盐化合物接种，并搅拌养晶30min；S4、将S3所述搅拌养晶30min后的体系继续降温至0℃，然后真空抽滤，并用储备溶液洗涤；S5、将步骤S4中所得的抽滤洗涤后的产物在40℃温度在真空下干燥至少18小时，到白色固体，所述白色固体为最终产物式Ia的盐化合物。一种合成罗拉吡坦中间体的方法，还包括VIII的盐化合物的制备方法，所述VIII的盐化合物的制备包括以下步骤：制备式为VII的盐化合物：其中式的“盐3”表示至少一个质子结合到式VII化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合；以步骤(3)中的式VII的化合物制备式VIII的盐化合物。式VII[(5R，8S)-8-[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙氧基甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-9-烯-2-酮]盐3的化合物，其中“盐3”表示至少一个质子结合到式VII化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合；用碱氢氧化物处理步骤式VII的盐化合物，以提供式VIIb的相应游离碱化合物，还原式VIIb的游离碱化合物，并用HCl处理还原产物，以得到式VIII的1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐水合物；使式VIII的HCl盐重结晶，从而得到式Ia的化合物。本专利技术中制备Ia的化合物的技术是现有技术，本专利技术是解决现有技术中Ia盐酸盐晶粒不大，不便于抽滤从而造成时间成本浪费的问题，针对此问题，本专利技术在常用重结晶的方法上进行了调整，本专利技术在VIII重结晶时，待体系刚析出晶体时，养晶15-30min，晶体颗粒类似氯化钠，抽滤快捷方便。所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括VII的盐化合物的制备方法，所述VII的盐化合物的制备方法包括以下步骤：a、使式VIa的盐化合物，在闭环易位催化剂存在下，并任选在加酸存在下环化，从而生成式VIIb的化合物，b、使得步骤a中的式VIIb的化合物盐化为VII的盐化合物。所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，还包括式VIa的盐化合物的合成方法，所述方法包括以下步骤：A、合成式为V的化合物，包括以下小步骤：c、合成式III的吡唑烷-5-酮，d、合成式IV的游离碱化合物，e、将步骤c中的式III的化合物溶液加入到步骤d中的式IV的化合物溶液中得到混合溶液，将所得混合物加热回流分水，反应完全后生成式V的化合物，B、还原步骤A中的式V化合物并使其成盐转化成式VIa的盐化合物。所述步骤A中合成式为V的化合物中小步骤e中在加热回流分水时，待分水效果不明显时，向反应体系加一定量的分子筛。合成式为V的化合物的方法是现有的，本专利技术将现有的方法进行改进，在加热回流分水时，待分水效果不明显时，向反应体系加一定量的分子筛(高效吸水)来加快反应速率(时间减少约30％)，并提高反应物转化率(转化率提高至约95％)。所述步骤B中成盐转换时，选择成盐试剂为：樟脑磺酸。现有技术中步骤B中成盐试剂为对甲苯磺酸，成盐时目标产物的手性纯度偏低；本专利技术选用的是樟脑磺酸，VIa(R,S,R)纯度为99％以上。本专利技术与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：1、本专利技术一种合成罗拉吡坦中间体的方法中Ia的制备时间短，本专利技术中VIII重结晶时晶粒略大于氯化钠，抽滤快捷方便，使用时间少，解决了时间成本浪费的问题；2、本专利技术一种合成罗拉吡坦中间体的方法能够提高式V的化合物的反应速率及转化率，在加热回流分水时，待分水效果不明显时，向反应体系加一定量的分子筛(高效吸水)来加快反应速率(时间减少约30％)，并提高反应物转化率(转化率提高至约95％)；3、本专利技术一种合成罗拉吡坦中间体的方法通过更换VIa的成盐试剂，将对甲苯磺酸换成樟脑磺酸，能够提高VIa成盐时，目标产物的手性纯度。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的示意性实施方式及其说明仅用于解释本专利技术，并不作为对本专利技术的限定。实施例1本专利技术一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括以下步骤：(1)制备式VIII的盐化合物：(2)将步骤(1)中的式VIII的盐化合物重结晶得到式Ia的盐化合物：所述步骤(2)中VIII的盐化合物的重结晶方法为：S1、将式VIII的盐化合物悬浮于EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液中并加热回流至78-79℃，直至得到澄清溶液；S2、将步骤S1中的澄清溶液缓慢冷却至72-73℃；S3、当步骤S2中的澄清溶液开始变浑浊后，任选用悬浮于EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液的微粉化式Ia的盐化合物接种，并搅拌养晶30min；S4、将S3所述搅拌养晶30min后的体系继续降温至0℃，然后真空抽滤，并用储备溶液洗涤；S5、将步骤S4中所得的抽滤洗涤后的产物在40℃温度在真空下干燥至少18小时，到白色固体，所述白色固体为最终产物式Ia的盐化合物。所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括VIII的盐化合物的制备方法，所述VIII的盐化合物的制备包括以下步骤：(3)制备式为VII的盐化合物：其中式的“盐3”表示至少一个质子结合到式VII化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合；(4)以步骤(3)中的式VII的化合物制备式VIII的盐化合物。本专利技术采用现有技术对VIII的盐化合物的重结晶得到的目标产物Ia与采用本专利技术设计的VIII的盐化合物的重结晶的方法得到的目标产物Ia进行了抽滤时间的对比，对比结果如表1，结果显示本专利技术的重结晶方法，抽滤时间更短。表1VIII的盐化合物的重结晶中抽滤时间实施例2所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括VII的盐化合物的制备方法，所述VII的盐化合物的制备方法包括以下步骤：a、使式VIa的盐化合物，在闭环易位催化剂存在下，并任选在加酸存在下环化，从而生成式VIIb的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括以下步骤：(1)制备式VIII的盐化合物：

【技术特征摘要】
1.一种合成罗拉吡坦中间体的方法，包括以下步骤：(1)制备式VIII的盐化合物：(2)将步骤(1)中的式VIII的盐化合物重结晶得到式Ia的盐化合物：其特征在于，所述步骤(2)中VIII的盐化合物的重结晶方法为：S1、将式VIII的盐化合物悬浮于EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液中并加热回流至78-79℃，直至得到澄清溶液；S2、将步骤S1中的澄清溶液缓慢冷却至72-73℃；S3、当步骤S2中的澄清溶液开始变浑浊后，任选用悬浮于EtOH-异丙醇-水-HCl储备溶液的微粉化式Ia的盐化合物接种，并搅拌养晶30min；S4、将S3所述搅拌养晶30min后的体系继续降温至0℃，然后真空抽滤，并用储备溶液洗涤；S5、将步骤S4中所得的抽滤洗涤后的产物在40℃温度在真空下干燥至少18小时，到白色固体，所述白色固体为最终产物式Ia的盐化合物。2.根据权利要求1所述的一种合成罗拉吡坦中间体的方法，其特征在于，包括VIII的盐化合物的制备方法，所述VIII的盐化合物的制备包括以下步骤：(3)制备式为VII的盐化合物：其中式的“盐3”表示至少一个质子结合到式VII化合物中的碱官能团，并与配位阴离子部分缔合；(4)以步骤(3)中的式VII的化合物制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁伟，张翔，向世明，黄清东，王惠泽，刘金凤，杜琳，杜伟，
申请(专利权)人：成都百特万合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51