一种乐伐替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种乐伐替尼的制备方法，属于医药化工领域。本发明专利技术的乐伐替尼的制备方法，是一种全新的制备方案，无论从那一个中间体出发，都可以得到符合要求的目标化合物。本发明专利技术方法具有步骤短、反应操作简单、安全可靠、产率高、成本低、纯度高、污染少且操作简单等优点。本发明专利技术乐伐替尼总收率可达到84％左右，纯度可达99.7％。

A method for preparation of lovastinib

The invention relates to a preparation method of lovastinib, which belongs to the field of medicine and chemical engineering. The preparation method of levotinib of the present invention is a completely new preparation scheme, and the target compound can be obtained from either intermediate. The method has the advantages of short steps, simple reaction operation, safety and reliability, high yield, low cost, high purity, less pollution and simple operation. The total yield of lovastatin can reach 84%, and its purity can reach 99.7%.

【技术实现步骤摘要】
一种乐伐替尼的制备方法
本专利技术涉及一种乐伐替尼的制备方法，属于医药化工领域。
技术介绍
乐伐替尼(Lenvatinib)，是日本卫材公司开发的一种口服有效的多激酶抑制剂，主要作用于c-Kit、Ret和VEGFR-2等多个靶点，用于治疗神经胶质瘤、甲状腺瘤、肾癌、肝癌和卵巢癌等实体瘤。2013年2月获得美国FDA孤儿药认定，临床用于治疗滤泡状、髓样、未分化的转移性或局部晚期甲状腺乳头状癌。乐伐替尼的化学名为：4-[3-氯-4-(环丙氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，其结构如下：乐伐替尼的制备已有现有技术公开，例如CN1478078和CN1878751、EP1683785A1、EP1698623A1、EP1797881A1、US7683172A1等。目前其制备主要有A、B两条路线。A路线为：化合物d与4-氨基-3-氯苯酚(化合物e)先缩合制得化合物g，化合物g与氯甲酸苯酯反应，再与环丙基胺发生脲反应得到乐伐替尼。B路线为：化合物e与氯甲酸苯酯反应，再与环丙胺发生脲反应得到化合物k，最后化合物k与化合物d缩合得到乐伐替尼。考察上述A和B两条合成路线，虽然能够制备得到乐伐替尼，但A、B路线中原料d、原料e均没有对氨基进行保护，会产生杂质；B路线采用了具有一定毒性的氯甲酸苯酯作为原料，在后续反应中产生毒性较大的苯酚。现有技术报道，乐伐替尼的总收率为70％左右，纯度可达99.5％左右。所以，寻求能简化工艺、减少环境污染和降低生产成本的新的乐伐替尼的制备方法具有非常重要的现实意义。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术第一个目的是提供了一种乐伐替尼的制备方法，所述方法的合成路线如下：在本专利技术的一宗实施方式中，所述方法的具体合成步骤如下：(1)化合物A和化合物B在碱性条件和溶剂存在下加热搅拌生成化合物C；(2)化合物C在催化剂和溶剂的存在下经氢气处理使硝基还原成氨基，生成化合物D；(3)化合物D与化合物E1或化合物E2，在溶剂的存在下反应生成乐伐替尼；其中化合物A为化合物B为化合物C为化合物D为化合物E1为其中R为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、烷氧基或烷氧基氨基；化合物E2为在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)中化合物A与化合物B的摩尔比为1:1～2。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)中化合物A与化合物B的摩尔比为1:1～1.2。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)中碱为有机碱或无机碱，包括但不限于N,N’-二异丙基乙胺、三甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸铯、碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠。在本专利技术的一种实施方式中，所述碱的用量为相对于化合物A的摩尔比为1:2～5。在本专利技术的一种实施方式中，所述碱的用量为相对于化合物A的摩尔比为1:2.5～3。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)中溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N’-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、吡啶、二氧六环、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮中一种或多种。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)的反应温度为60～100℃。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)的反应温度为85～95℃。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(2)中催化剂为钯、铂、铑或镍。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(2)中催化剂为氧化铂、氧化钯、钯黑或钯碳。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(2)中催化剂的用量为相对于化合物C的重量比为0.05～1w/w。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(2)中溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、DMF、水或其混合溶剂。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(2)中反应温度为0～65℃。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(2)中反应温度为10～30℃。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(2)中反应压力为0.1MPa～3MPa。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(2)中反应压力为0.5～1.5MPa。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(3)中当化合物D与E1进行反应时，是在碱性条件下进行反应，所述碱包括但不限于N,N’-二异丙基乙胺、三甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸铯、碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠。在本专利技术的一种实施方式中，所述化合物D与所用碱的摩尔比为1:0.5-3，优选1:1.5-2。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(3)中当化合物D与E1进行反应时，所述溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N’-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、吡啶、二氧六环、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中一种或多种。在本专利技术的一种实施方式中，所述化合物D与化合物E1的摩尔比为1:1-2。在本专利技术的一种实施方式中，所述化合物D与化合物E1的摩尔比为1:1-1.5。在本专利技术的一种实施方式中，反应温度为50℃-180℃，优选80℃-90℃。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(3)中当化合物D与E1进行反应时，化合物D与化合物E2的摩尔比为1:1-2，优选1:1～1.2。在本专利技术的一种实施方式中，反应温度为-25℃-40℃，优选20℃-25℃。在本专利技术的一种实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃、二氯乙烷、乙酸乙酯、正己烷、石油醚、二氯甲烷、环己烷、乙酸丁酯中的一种或多种。本专利技术的优点和效果：本专利技术制备方法有这样几个优点：简便易行、原料简便易得、能耗低、收率高，质量好，便于工业化生产。本专利技术乐伐替尼总收率可达到84％左右，纯度可达99.7％。附图说明图1为乐伐替尼的液相图谱。具体实施方案收率的计算方法：产品烘干后，收率＝实际产量/理论产量*100％。HPLC测定方法：waters高效液相色谱仪，色谱柱(C18250*4.6*4um)，柱温(30℃)，乙腈:甲醇＝75:25，流速0.5ml/min。下述实施案例中，除非另行说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。实施例1：4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺化合物C的制备向250ml二甲基亚砜中加入A(23.6g，0.1mol)、B(19.4g，0.11mol)以及碳酸铯(91.2g，0.28mol)，在90℃下加热搅拌10小时。将反应液降至室温，把反应液倾倒入750ml水中，搅拌30分钟，过滤，干燥得到35.36g化合物(C)。(收率为94.6％)实施例2：4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺化合物C的制备向250ml二甲基亚砜中加入A(23.6g，0.1mol)、B(20.83g，0.12mol)以及碳酸铯(97.75g，0.3mol)，在95℃下加热搅拌8小时。将反应液降至室温，把反应液倾倒入750ml水中，搅拌30分钟，过滤，干燥得到34.57g标题化合物(C)。(收率为92.5％)实施例3：4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺化合物D的制备将化合物C(10g，26.7mmol)溶于甲醇(50ml)，加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法的具体合成步骤如下：(1)化合物A和化合物B在碱性条件和溶剂存在下加热搅拌生成化合物C；(2)化合物C在催化剂和溶剂的存在下经氢气处理使硝基还原成氨基，生成化合物D；(3)化合物D与化合物E1或化合物E2，在溶剂的存在下反应生成乐伐替尼；其中化合物A为化合物B为化合物C为化合物D为化合物E1为其中R为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、烷氧基或烷氧基氨基；化合物E2为3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中化合物A与化合物B的摩尔比为1:1～2。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱为有机碱或无机碱，包括但不限于N,N’-二异丙基乙胺、三甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸铯、碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠。5.根据权利要求2或4任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙雅泉，张立洁，顾慧雯，陈志远，杨康，纵朝阳，
申请(专利权)人：盐城师范学院，南京工业大学大丰海洋产业研究院，
类型：发明
国别省市：江苏,32