丹参酮作为乙酰胆碱酯酶抑制剂在治疗相关疾病中的应用制造技术

本发明专利技术提供了丹参酮衍生物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的新用途，以及在诸如包括阿耳茨海默氏病、失眠、血管性痴呆、记忆丧失、注意力障碍及其他睡眠障碍的与乙酰胆碱耗损相关的认知缺损疾病治疗中的新用途。该活性化合物通常可在鼠尾草属、尤其是丹参的根中发现。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术提供了丹参酮衍生物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的新用途，及其在诸如认知缺损的乙酰胆碱耗损相关疾病治疗中的新用途。
技术介绍
阿耳茨海默氏病(AD)是一种神经退行性疾病，分别有11％和50％的超过65岁和85岁的人群患病。目前还没有AD的治愈病例。AD中的神经病理学表现之一就是基底前脑-乙酰胆碱的主要神经递质的耗损。目前唯一被FDA批准对AD进行治疗的药物就是基于其对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性，从而在突触上恢复乙酰胆碱水平。乙酰胆碱(ACh)是脑中多种神经递质中的一种，并且是神经肌肉接头中一种重要的神经递质。它还可以调节某些副交感神经系统，并导致平滑肌收缩、血管舒张、分泌增加以及降低心率。ACh不仅对烟碱酸受体作出反应，还对毒蕈碱性受体作出反应。在帕金森氏病的患者中，总是存在多巴胺和乙酰胆碱水平之间的平衡问题。多巴胺的耗损总是导致乙酰胆碱水平的相对升高。在这些患者中，神经肌肉接头中胆碱能受体的过量刺激会导致该患者的手颤抖或身体要求受损。ACh在记忆和认知性获取中具有重要的作用。ACh的耗损会导致记忆力和进行日常活动能力的丧失。阿耳茨海默氏病就是以脑中胆碱能缺乏为特点的疾病。AChE抑制剂、多奈哌齐(Donepezil)的治疗能够显著的改善快速眼运动行为障碍(Rapid eye movement behavior disorder，RBD)及其相关症状。乙酰胆碱酯酶(AChE)的作用是降解ACh。由乙酰胆碱酯酶引起的抑制作用可有几种形式，或者是与活性中心谷(gorge)直接结合，或与变构调节位点结合。AChE的活性位点深埋于中心谷中，距离所述酶的表面延着该通路有20埃。丁酰胆碱酯酶(BuChE)广泛地存在于血浆中。它可在神经肌肉接头中水解乙酰胆碱，完成与AChE相同的任务。伴有AChE抑制的非特异性BuChE抑制总是会导致神经毒性。AChE抑制剂是治疗阿耳茨海默氏病的一类重要药物。FDA已批准了四种作为AChE抑制剂进行AD治疗的药物。这些药物包括多奈哌齐(AriceptTM)、ENA-713(ExelonTM)、加兰他敏(Galantamine，ReminylTM)和他克林(Tacrine，CognexTM)。对具有数百年临床经验的传统中药配方的调查表明丹参常被用于舒缓精神以及诸如促进血流、刺激行经、月经不调、痛经以及缓解疼痛等其它药理学性质的治疗处方中。在中药的现有技术中，丹参、丹参根是“天王补心丹”的配方成分。该配方主要用于治疗失眠、情绪激动和记忆力问题。在该配方中仅有极少量的丹参。丹参很少作为单味药使用。如上所述，该配方中丹参的主要功能是“养心宁神”(Tang W，Eisenbrand G，Chinese Drugs of Plant Origin，Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1992.)。在现代中药中，丹参被认为是一种有效的活血剂。丹参可以增加冠状血流量并降低冠状阻力，并产生血管舒张作用。它还具有抗血小板凝聚和镇定效用(Tang W，Eisenbrand G，Chinese Drugs of Plant Origin，Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1992，中医方药学，广东中医学院编.广东人民出版社.)。丹参还被推荐用于预防由病毒性肝炎导致的肝损伤以及肝纤维化(Tang W，Eisenbrand G，Chinese Drugs of Plant Origin，Springer-VerlagBerlin Heidelberg 1992.)中。由于具有活血性质，丹参还被用于月经不调、闭经和痛经的治疗(中药药理学，王筠默主编.上海科学技术出版社)。丹参注射可以增强在主动脉和左侧冠状动脉旋支中的流速(Yang et al，Studies on Chinese Patent 1979 Medicine(1)8)。丹参治疗可以改善或对抗由垂体激素诱导的兔子或大鼠的急性心肌缺血(Chemistry of Nature Drugs Section，Faculty of Pharmacy，1980.)。丹参可以增强冠状流速并对心脏缺血和再灌注的有保护效用(ZhouW et al.，Protective effect of danshen during myocardial ischemia andreperfusionan isolated rat heart study.Am J Chin Med 1990；18(1-2)19-24.)。近来证明，丹参可在胆固醇饲喂兔子体内减弱泡沫化损伤的腹动脉内膜增厚(Chen.Y.L.et al.，Salvia miltiorrhiza inhibits intimal hyperplasiaand monocyte chemotactic protein-1 expression after balloon injury incholesterol-fed rabbits.，J Cell Biochem.83484-493，2001.)。近来的研究还表明，丹参醇镁B(Magnesium tanshinoate B，MTB)、一种来源于丹参的活性化合物，可以抑制低密度脂蛋白(LDL)的氧化修饰(Karmin O.et al.，Magnesium tanshinoate B(MTB)inhibits low densitylipoprotein oxidation.Life Sci 2001 Jan 12；68(8)903-12.)。丹参的热水提取物对诱导的大鼠肝纤维化具有抗纤维化效用，该大鼠的天冬氨酸转氨酶浓度、丙氨酸转氨酶浓度、碱性磷酸酶浓度、总胆红素和总胆固醇水平显著升高(Nan J.X.et al.，Anti-fibrotic effects of ahot-water extract from Salvia Miltiorrhiza root on liver fibrosis induced bybiliary obstruction in rats.J Pharm Pharmacol.2001 Feb；53(2)197-204.)。发现隐丹参酮(cryptotanshinone)和二氢丹参酮I(dihydrotanshinone I)对广谱革兰氏阳性细菌具有抗菌活性(Lee D.S.et al.，Antibacterialactivities of cryptotanshinone and dihydrotanshinone I from a medicinal herb，Salvia miltiorrhiza Bunge.Biosci Biotechnol Biochem 1999 Dec；63(12)2236-9.)。在免疫学方面，与隐丹参酮和丹参酮I(Tanshinone I)相比较，二氢丹参酮显示出有效抑制白细胞介素12(IL-12)和γ-干扰素(IFN-gamma)产生的活性(Kang B.Y.et al.，Inhibition of interleukin-12 and interferon-gammaproduction in immune cells本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗乙酰胆碱缺乏相关疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效剂量的活性成分以及药物可接受的载体，所述活性成分选自隐丹参酮、二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ的化合物或其药物可接受的盐，以及所述化合物的混合物或其药物可接受盐的混合物或该二者的混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-3-24 10/396,8621.治疗乙酰胆碱缺乏相关疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效剂量的活性成分以及药物可接受的载体，所述活性成分选自隐丹参酮、二氢丹参酮I、丹参酮I的化合物或其药物可接受的盐，以及所述化合物的混合物或其药物可接受盐的混合物或该二者的混合物。2.如权利要求1所述的药物组合物，其包括重量百分比为0.01-99.99％的活性成分。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分为隐丹参酮、二氢丹参酮I、或丹参酮I。4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分来自鼠尾草属的提取物。5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述的鼠尾草属选自丹参、Salvia lavandulaefolia，Salvia divinorum和欧鼠尾草。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述提取物来自丹参根。7.如权利要求4至6中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述提取物为水提取物或乙醇提取物。8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述疾病或病症包括早老性痴呆、失眠、阿耳茨海默氏病、注意力障碍、血管性痴呆以及快速眼球运动行为障碍(RBD)。9.治疗乙酰胆碱缺乏相关的...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵鹏柱，何旨云，冯国培，温志昌，
申请(专利权)人：香港中文大学，
类型：发明
国别省市：HK[中国|香港]