苯并异**唑派啶衍生物的制备方法技术

公开了下式Ｉ化合物，其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，Ｘ，Ｙ，Ｍ和Ｌ如说明书中所定义。式Ｉ化合物是胆硷酯酶抑制剂并可用于增强患痴呆和早老性痴呆的病人的记忆。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及下式Ⅰ的杂环环胺衍生物以及这类化合物的药用盐。式Ⅰ化合物是胆碱酯酶抑制剂，可用于提高患有痴呆和Alzheimer病的患者的记忆力。早老性痴呆病(Alzheimer病)与在识别功能(包括记忆在内)中起着基本作用的基本前脑的胆碱能神经元的退化有关。参见Becker等人的Drug Development Research，12，163-195(1988)。这种退化的结果，患此病的患者在乙酰胆碱的合成、胆碱乙酰转移酶活性、乙酰胆碱酯酶活性和胆碱吸收方面明显下降。已经知道，乙酰胆碱酯酶抑制剂能有效地提高胆碱能活性，和有效地改善Alzheimer患者的记忆力。通过抑制乙酰胆碱酯酶，这类化合物提高了神经传递质乙酰胆碱在脑中的含量，从而增强了记忆力。上述Becker等人的报道，随着胆碱酯酶抑制作用而来的行为改变似乎多与脑中乙酰胆碱的预定峰值含量相一致。他们也讨论了三种已知的乙酰胆碱酯酶抑制剂-毒扁豆碱、metrifonate和四氢氨基吖啶。本专利技术涉及下式化合物 其中R1和R2独立地选自氢，(C1-C6)烷氧基，苄氧基，苯氧基，羟基，苯基，苄基，囟素，硝基，氰基，COR5，-COOR5，-CONHR5，-NR5R6，-NR5COR6，-OCONR5R6，-NHCOOR5，可任意被1-3个氟原子取代的(C1-C6)烷基，SOpCH2-苯基或SOp(C1-C6)烷基，其中p是0，1或2;吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基;2-噁唑基，2-噻唑基和苯磺酰胺;其中所述苯氧基、苄氧基、苯基、苄基和苯磺酰胺基的苯基部分，所述吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基的噻吩基部分以及所述2-噁唑基和2-噻唑基的噁唑基和噻唑基部分可任意被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自囟素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和羟基;或者R1和R2连接到相邻的碳原子上且当X是氧、硫或NR4(其中R4是氢或(C1-C4烷基)时与所连的碳原子一起形成下式基团 其中J是氧，硫或NR4，“a”是1或2，R3是氢或(C1-C6)烷基且Q是氧，硫，NH，CHCH3，C(CH3)2，-CH＝CH-，或(CH2)p，其中1是一个1-3的整数;X是氧，硫，-CH＝CH-，-CH＝N-，-N＝CH-，-N＝N-，或NR4，其中R4是氢或(C1-C4)烷基;Y是-(CH2)m-，-CH＝CH(CH2)n-，-NR4(CH2)m-，或-O(CH2)m-，其中R4定义如上，n是一个0-3的整数，m是一个1-3的整数;R5和R6各独立地选自氢，(C1-C6)烷基，苯基或苄基，其中所述苯基和苄基的苯基部分可任意被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟，氯，溴，碘，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，氰基，硝基和羟基，或者NR5R6一起形成4-8元环，其中该环的一个原子是氮，另一个原子是碳，氧或氮(如吡咯烷基，哌啶基，吗啉代，哌嗪基或N-甲基哌嗪基)，或者NR5COR6一起形成4-8元环内酰胺;M是-CH-或氮原子;L是苯基，苯基-(C1-C6)烷基，肉桂基或吡啶甲基，其中所述苯基或苯基-(C1-C6)烷基的苯基部分可任意被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C4)烷基羰基，-OCONR5R6，-NHCOOR5或囟素;或者L是下式基团; 其中b是一个1-4的整数，R13和R14独立地选自氢，(C1-C4)烷基，囟素和苯基，E和F独立地选自-CH-和氮，且G是氧，硫或NR4，其中R4定义如上，条件是当E和F均为氮时，R13和R14之一不存在;以及R7和R8独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷基羰基和(C1-C6)烷氧基，条件是所述(C1-C6)烷氧基不连到与氮相邻的碳上。本专利技术还涉及式Ⅰ化合物的药用酸加成盐。这类药用酸加成盐的例子是盐酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、草酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、洒石酸、二对甲苯酰酒石酸和扁桃酸的盐。本专利技术还涉及抑制胆碱酯酶的药物组合物，它含有式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐和药用载体。本专利技术还涉及一种抑制哺乳动物中胆碱酯酶的方法，它包括给哺乳动物服用能有效地抑制胆碱酯酶的量的式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐。本专利技术还涉及一种提高哺乳动物的记忆力或治疗或防治早老性痴呆病(Alzheimer病)的方法，它包括给哺乳动物服用能有效地提高记忆力或治疗或防治早老性痴呆病(Alzheimer病)的量的式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐。本专利技术还涉及下式化合物 其中W是离去基;J是一个0-2的整数;R10是氮保护基;且R7和R8独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷基羰基和(C1-C6)烷氧基，条件是所述(C1-C6)烷氧基不连接到与氮相邻的碳相邻的碳上。这些化合物可用作合成式Ⅰ化合物的中间体。本专利技术还涉及下式化合物 其中R1、R2、R7、R8、X、Y和M定义如上，R11是氢或氮保护基。这些化合物可用作合成式Ⅰ化合物的中间体。本专利技术还涉及下式化合物 其中R1，R2，R7，R8和L定义如上，Y′是-CH＝CH-(CH2)n-或-(CH2)m-。这些化合物可用作合成式Ⅰ化合物的中间体。这里所用的术语“哺乳动物”包括人。这里所用的术语“囟素”包括氯，溴，碘或氟。这里所用的术语“烷基”除非另外说明，包括具有直链、支链或环的部分或其组合的饱和一价烃基。这里所用的术语“(C1-C4)烷基羰基”指的是下式取代基 其中R15是(C1-C4)烷基。这里所用的术语“(C1-C4)烷氧羰基”指的是上面式Ⅴ取代基，其中R15是(C1-C4)烷氧基。这里所用的术语“(C1-C6)烷氧羰基”指的是上面式Ⅴ取代基，其中R15是(C1-C6)烷氧基。这里所用的术语“(C1-C6)烷氧羰基”指的是上面式Ⅴ取代基，其中R15是(C1-C6)烷基。本专利技术优选化合物是这样的式Ⅰ化合物，其中X是氧或硫，Y是-CH2-，-CH2-CH2-，M是-CH-且L是苄基，R1和R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，NR5R6，或NR5COR6，R3是氢或(C1-C6)烷基，J是氧或硫，且Q是CH(CH3)，CH(CH3)2，-CH＝CH或(CH2)p，以及这样的化合物的药用盐。3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;5-甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;5，6-二甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;5-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;7-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-乙酰氨基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-氨基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-苯甲酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法：＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，苄氧基，苯氧基，羟基，苯基，苄基，囟素，硝基，氰基，ＣＯＲ↑［５］，－ＣＯＯＲ↑［５］，－ＣＯＮＨＲ↑［５］，－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，－ＮＲ↑［５］ＣＯＲ↑［６］，－ＯＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，－ＮＨＣＯＯＲ↑［５］，可任意被１－３个氟原子取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；ＳＯｐＣＨ↓［２］－苯基或ＳＯｐ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中ｐ是０，１或２；吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基；２－＊唑基，２－噻唑基和苯磺酰胺；其中所述苯氧基、苄氧基、苯基、苄基和苯磺酰胺基的苯基部分，所述吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基的吡啶基和噻吩基部分和所述２－＊唑基和２－噻唑基的＊唑基和噻唑基部分可任意被１个或２个独立地选自囟素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、三氟甲基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、氰基、硝基和羟基的取代基取代；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］当与相邻的碳原子连接时和当Ｘ是氧、硫或ＮＲ↑［４］（其中Ｒ↑［４］是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基）时与它们所连的碳原子一起可形成下式基团：＊＊＊或＊＊＊其中Ｊ是氧，硫或ＮＲ↑［４］，“ａ”是１或２，Ｒ↑［３］是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基且Ｑ是氧，硫，ＮＨ，ＣＨＣＨ↓［３］，Ｃ（ＣＨ↓［３］↓［２］，－ＣＨ＝ＣＨ－，或（ＣＨ↓［２］）ｌ，其中１是一个１－３的整数；Ｘ是氧，硫，－ＣＨ＝ＣＨ－，－ＣＨ＝Ｎ－，－Ｎ＝ＣＨ－，－Ｎ＝Ｎ－，或ＮＲ↑［４］其中Ｒ↑［４］是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；ｍ是一个１－３个整数；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地选自氢，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，条件是所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基不连到与氮相邻的碳上；…。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A维拉洛波斯，AA内格尔，陈梁玉凭，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]