通式（１）的化合物，其几何异构体和旋光异构体和外消旋体（如果存在这些异构体的话），及其可药用的酸加成盐和其溶剂化物： ＊＊＊ （１） 其中： Ｘ是Ｏ、Ｓ、Ｓｅ或ＮＲ↓［２］； Ｙ↓［１］、Ｙ↓［２］、Ｙ↓［３］、Ｙ↓［４］独立地为Ｎ或ＣＲ↓［２］； Ｚ是Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ↓［２］或Ｃ＝Ｎ； Ｒ↓［１］是选自下列的一种或多种基团：Ｈ、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基或ＣＦ↓［３］或者Ｒ↓［１］与环 ＊＊＊ 一起表示任意地被取代或不取代的稠合苯并环； Ｒ↓［２］是Ｈ、低级烷基、低级烷氧基－低级烷基、羟基低级烷基、低级酰氧基－低级烷基、芳基－低级烷基或ＣＦ↓［３］，并且当存在多于一个的Ｒ↓［２］基团时，这些基团可以独立地选则； Ａ是 ＊＊＊ 或 ＊＊＊ 其中Ｗ是Ｏ、Ｓ、ＮＨ或Ｎ－低级烷基， Ｒ↓［３］是Ｈ、低级烷基或低级酰基， Ｒ↓［４］是低级烷基、芳基－低级烷基、环丙基或低级全氟烷基， 或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一起形成环 ＊＊＊ 其中ｎ是２、３或４， Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地为Ｈ、低级烷基或芳基－低级烷基； 条件是Ｘ、Ｙ↓［１］、Ｙ↓［２］、Ｙ↓［３］或Ｙ↓［４］中至少一个是氮，且环 ＊＊＊ 不是１－甲基－２－咪唑基； 条件是不包括下列化合物： １－（３－吲哚基）－１－（２，５－二甲基－３－吡咯基）乙烯； １－（１－甲基－２－吲哚基）－１－（１－甲基－２－吡咯基）乙烯； １－（１－甲基－２－吲哚基）－１－（１－甲基－２－吡咯基）乙醇； １－（４－吡啶基）－１－（２－噻唑基）乙醇； １－（２－吡啶基）－１－（２－噻唑基）乙醇。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有治疗活性的新的杂环化合物，其制备方法和所用的中间体，含有所述化合物的药物制剂和所述化合物的药物用途。
技术介绍
目前有许多不能安全和有效地治疗的急性和慢性神经精神疾病。多种疾病包括广谱的初始事项，其特征在于初始的进行性过程，其较早地或者较迟地导致神经元细胞死亡或机能障碍。中风、脑局部缺血、外伤或神经变性疾病如阿尔茨海默氏症或帕金森氏病均是与脑和/或脊髓神经变性有关的经常发生的疾病。正在进行的对于神经变性疾病治疗的可能性的研究包括兴奋性氨基酸拮抗剂、脂过氧化抑制剂、钙通道拮抗剂、花生四烯酸链锁的特定途径抑制剂、Kappa opioid拮抗剂、腺甙拮抗剂、PAF拮抗剂和各种其它拮抗剂的研究。目前，对于这些一般类型的化合物所起的重要作用是不一致的。在与吡咯染料化学有关的一系列文章中，A.Treibs和他的合作者(Leibig′s Ann.Chem.1957，602，153-183和1958，612，242-264)给出了许多下式1，1-二吡咯烷烃的特征 n＝1或2R＝不同的基团在有关亚甲基环戊二烯与1，3-二极性化合物的反应的文章(Leibi g′s Ann.Chem.1981，491-501)中公开了下列化合物 然后上述化合物没有药理活性。这些化合物的取代模式不包括在本专利技术范围内。EP293220和J.Heterocyclic Chem.，1990，27，1933-40公开了下式的1，5-二芳基吡唑 X＝O或S所述化合物是可能的抗炎剂。这种活性需要1，5-芳基取代基的存在，本专利技术范围内的化合物不包括这一特征。EP 351194中公开了作为5-脂氧合酶抑制剂的下列通式化合物 其中Q是噻唑基，Ar1是最多10个碳原子的芳基，Ar2是6元芳基，包括吡啶基，X是O、S、SO、SO2或NH，并且A直接与X连结或者是(1-6C)亚烷基、(3-6C)亚烯基、(3-6C)亚炔基或环(3-6C)亚烷基。本专利技术权利要求1的R1中不包括取代基Ar1-A-X。Monat sh.Chem.1987，118，1031-1038公开了下式化合物 J.Het ercyclic Chem.，1989，26，1869-1873公开了下式化合物 和 这两篇文章中公开的化合物都没有药理活性。通过权利要求1中的放弃，将这三类具体的化合物从本专利技术的范围中删除。在Zh.Obshch.Khim.，1962，32，2664-2670(Chem.Abs.589057h)中，公开了1-(4-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇。在Zh.Obshch.Khim.，1963，33，825-828(Chem.Abs.598722a)中，公开了1-(2-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇。这些化合物均无药理活性。通过权利要求1中的放弃，将这两类具体的化合物从本专利技术的范围中删除。本专利技术本专利技术主要的目的是提供新结构的杂环化合物，预期这些化合物在治疗急性和慢性神经精神疾病方面具有有价值的药理活性，所述疾病的特征在于进行性过程，其较早地或者较迟地导致神经元细胞死亡或机能障碍。这些疾病包括中风；脑局部缺血；脑和/或脊柱外伤引起的机能障碍；缺氧如淹溺，并且包括产期和新生期缺氧窒息脑损伤；多梗塞痴呆；AIDS痴呆；神经变性疾病例如阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、多硬化和肌肉萎缩侧硬化；与体外循环手术或与脑外科手术(包括颈动脉的动脉内膜切除术)有关的脑机能障碍；因接触神经毒素或辐射而引起的CNS机能障碍。例如，这些化合物在沙土鼠双侧闭合局部缺血模型中抑制延迟的神经元死亡的能力表明了该应用。本专利技术涉及通式(1)的化合物，其几何异构体和旋光异构体(如果存在这些异构体的话)，及其可药用的酸加成盐和其溶剂化物 其中X是O、S、Se或NR2；Y1、Y2、Y3、Y4独立地为N或CR2；Z是O、S、Se、NR2或C＝N；R1是选自下列的一种或多种基团H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基或CF3或者R1与环 一起表示任意地被取代或不取代的稠合苯并环；R2是H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级酰氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3，并且当存在多于一个的R2基团时，这些基团可以独立地选则；A是 或 其中W是O、S、NH或N-低级烷基，R3是H、低级烷基或低级酰基，R4是低级烷基、芳基-低级烷基、环丙基或低级全氟烷基，或者R3和R4一起形成环 其中n是2、3或4，R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；条件是X、Y1、Y2、Y3或Y4中至少一个是氮，且环 不是1-甲基-2-咪唑基；条件是不包括下列化合物1-(3-吲哚基)-1-(2，5-二甲基-3-吡咯基)乙烯；1-(1-甲基-2-吲哚基)-1-(1-甲基-2-吡咯基)乙烯；1-(1-甲基-2-吲哚基)-1-(1-甲基-2-吡咯基)乙醇；1-(4-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇；1-(2-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇。术语“可药用的酸加成盐”包括、但不限于下列盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、乙二磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐。本专利技术优选的具体实施方案涉及通式(2)的化合物 其中X是O或S；并且A、Z、R1和R2如上所定义。本专利技术更优选的实施方案涉及通式(3)的化合物 其中X和Z独立地为O或S；W是O；并且R1、R2、R3、R4如上所定义；和通式(4)化合物 其中X和Z独立地为O或S；并且R1、R2、R5和R6如上所定义。其中X是Se的类似化合物，例如1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-硒唑基)乙醇和1-(2-硒唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇尤其包括在本专利技术范围内。在整个说明书和所附权利要求书中，所给出的结构式或名称应包括其几何异构体和旋光异构体及外消旋混合物(如果存在这些异构体的话)，及其可药用的酸加成盐和其溶剂化物，例如水合物。下列定义将应用于整个说明书和所附的权利要求书中。除非另外说明或指明，术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。所述低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和直链或支链戊基或己基。除非另外说明或指明，术语“低级全氟烷基”是指具有完全被氟取代的1-4个碳原子的直链或支链烷基。所述低级全氟烷基的实例包括三氟甲基、五氟乙基和七氟异丙基。除非另外说明或指明，术语“低级酰基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链酰基。所述低级酰基的实例包括甲酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基和新戊酰基。除非另外说明或指明，术语“低级烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。所述低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直链或支链戊氧基和己氧基。除非另外说明或指明，术语“羟基低级烷基”是指如上定义的、被羟基取代的低级烷基。所述羟基-低级烷基的实例包括羟甲基、1-羟乙基和2-羟乙基。除非另外说明或指明，术语“低级酰氧基-低级烷基”是指如上定义的、被带有如上定义的低级酰基的氧取代的低级烷基。所述低级酰氧基-低级烷基的实例包括乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基和2-乙酰氧基乙基。除非另外说明或指明，术语“卤素”是指氟、氯、溴本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：B·R·波尔，A·J·克罗斯，D·A·格雷，A·R·格林，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：
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