＊＊＊ Ⅰ 新颖的式Ⅰ化合物及其盐类（其中Ｒ、Ｘ和Ｙ的定义见专利权利要求１），可以抑制纤维蛋白与纤维蛋白原受体之间的结合，并且可以用于治疗血栓、中风、心肌梗塞、炎症、动脉硬化、骨质疏松和肿瘤等疾病。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新颖的式1化合物及其盐其中 X是O，S，NH或NA，Y是未取代的或R2取代的氮丙啶并，氮杂环丁烷并，吡咯烷并，哌啶子基，1-氧杂-8-氮杂螺旋癸-8-基，六氢氮杂 并或4-R哌啶子基，R2可被OZ，SZ或N(Z)基团和/或羰基氧所取代，Z在所有情况下，是H，A，苯基-CkH2k或AcR是可被下列基团所取代的苯基CN，H2N-CH2-、-(A)2N-CH2，H2N-，C(＝NH)-，H2N-C(＝NH)-NH-，H2N-C(＝NH)-NH-CH2-，HO-NH-C(＝NH)或HO-NH-C(＝NH)-NH，R是-CmH2m-COOR3或-CnH2n-O-CpH2p-COOR3，R是H，A或苄基，R是H，A，苄基或-CmH2m-COOR3，A在所有情况下，是具有1-6个碳原子的烷基，Ac是具有1-11个碳原子的酰基，K和M在所有情况下，是0，1，2或3，n是0，1或2，且p是1，2或3。类似的化合物参见EP-A1-0 381 033。本专利技术的目的是发现具有用性质的新颖化合物，特别是可将这些化合物用于制备药物。本专利技术已达到这个目的，即发现了式Ⅰ化合物，该化合物的溶剂化物及其盐类，这些化合物具有有价值的药理学性质且有良好耐受性，特别是它们能抑制纤维蛋白原，fibronectin及von willebrand因子与血小板(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)上的纤维蛋白原受体相结合，以及能抑制这些蛋白质，及进一步的粘着蛋白如vitronectin，胶原蛋白及laminin与存在于各类细胞表面上的，相应的受体相结合。因而，它们必然地影响了细胞-细胞和细胞-基质间的相互作用，特别是它们能防止血小板血栓的发展，并因此可用于活疗血栓、中风、心肌梗塞、炎症和动脉硬化等疾病。另外，对肿瘤细胞有作用，它们能防止肿瘤转移。因而，也可被当做抗肿瘤剂用。该化合物还适合做防止感染的抗微生物活性物质，例如由细菌、真菌或酵母菌所引发的感染。因此，当在机体内介入外来物，如仿生物质，植入体，导管或起博器时，最好将该化合物同时给予体内，作为伴随性抗微生物活性物质，此时它们起到抗菌剂的作用。可用EP-A1-0 462 960中所述方法来证实该化合物的特性。可用EP-A1-0 381 033中所述方法来证实对纤维蛋白原与其受体结合的抑制作用，可在体外实验中，用Born的方法(Nature 4832，927-929，1962)来证实其对血小板凝集的抑制作用。本专利技术还涉及到制备上述式Ⅰ化合物及其盐类的方法，其特征为(a)用溶剂分解或氢解剂处理式Ⅰ化合物的功能衍生物之一，释出式Ⅰ化合物，或者(b)将式Ⅱ化合物 (其中，E是Cl，Br，I或反应性的酯化OH基团，且R′及X的含义同上所述)与具式Ⅲ的氨基化合物反应其中Y的含义同上所述，或者，(c)将式Ⅳ化合物或其活性衍生物之一(其中，R′X及Y的含义同上所述)与羧酸的反应活性衍生物进行反应，或者，(d)为了制备具式Ⅰ的胍化合物(R1＝被H2N-C(＝NH)-NH所取代的苯基)，将相应于式Ⅰ的氨基化合物(其中，含有一个替代R1基的氨基苯基)用脒化剂处理，和/或，在式Ⅰ化合物中，R1基和/或Y基之中的一个或二个转化为另一个R1和/或Y基，和/或用酸或碱来处理式Ⅰ化合物，使之转化为盐。式Ⅰ化合物中具有至少一个手性中心，因而可以几种对映体的形式存在。所有这些型式(例如，D和L型)及其混合物(如，DL型)均包括在式Ⅰ中。在上文及下文中，除非另外说明，基团或符号X，Y，Z，R1至R4A，Ac，K，m，n，p及E的含义，见式Ⅰ或Ⅱ中所述。在式Ⅰ、Ⅱ和/或的分子中存在几外A基团和/或Z基团时，它们既可相同也可彼此不同。在上式中，基团A有1-6个，最好是1，2，3或4个碳原子，特别可取的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基及其它的如，戍基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基或1-，2-，3-或4-甲基戍基。X较可取的是O，或其它如S，NH或NA，例如N-CH。Y较可取的是如下基团3-(R3OOC)-氮杂环丁烷并，3-(R3OOC-CH2-O-)氮杂环丁烷并，2-(R3OOC-)吡咯烷并，3-(R3OOC-)吡咯烷并，2-(R3OOC-)哌啶子基，3-(R3OOC-)哌啶子基，4-(R3OOC-)哌啶子基，2－(R3OOC－CH2)哌啶子基，3－(R3OOC－CH2)哌啶子基，4－(R3OOC－CH2-)哌啶子基，4-(R3OOC-CH2CH2-)哌啶子基，4-羟基-4-(R3OOC)-哌啶子基，4-羟基-4-(R3OOC-CH2-)哌啶子基，4-氨基-4-(R3OOC)-哌啶子基，4-氨基-4-(R3OOC-CH2-)哌啶子基，3-氧代-4-(R3OOC-CH2-)哌啶子基，2-(R3OOC-CH2-O-)哌啶子基，3-(R3OOC-CH2-O-)哌啶子基，4-(R3OOC-CH2-O-)哌啶子基，1-氧杂-2-氧代-8-氮杂螺旋癸-8-基，2-，3-，或4-(R3OOC)-六氢氮杂 并4-(R3OOC-CH2-)哌嗪并，4-(R3OOC-CH2CH2-)哌嗪并，2-(R3OOC)-哌嗪并，3-(R3OOC)-哌嗪并，或4-苄基-3-(ROOC)-哌嗪并。Z较可取的是H，较可取的A是，如甲基，或乙基，苯基，苄基，乙酰基或苯甲酰基。R1较可取为苯基，该苯基可在其4-位，或在2或3位上被取代，特别可取的是2-，3-，或(特别是)4-氰基苯基，2-，3-或(特别是)4-氨甲基苯基，2-，3-，或(特别是)4-二甲基氨基苯基，2-，3-，或(特别是)4-脒基苯基，2-，3-，或4-胍基苯基或2-，3-，或4-胍基甲基苯基，2-，3-，或(特别是)4-羟基脒基苯基。R2较可取的是-COOR3，-CH2COOR3或-O-CH2COOR3。R3较可取的是H，甲基、乙基、叔丁基或苄基。R4较可取的是H，甲基、乙基、苄基或CH2COOR3。Ac较可取的是具有1-6个碳原子的链烷酰基，例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戍酰基或己酰基，以及苯甲酰基，甲苯基，1-或2-萘甲酰基或苯乙酰基。参数K及m较可取的是0或1，参数n较可取的为0，参数P较可取的为1。这样的式Ⅰ化合物是较可取的，即其中至少在所指的，基团和/或参数中的一个具有所指的较可取含义中的一种。某些类可取的化合物为即些相应于式Ⅰ中的式Ⅰa至Ⅰd化合物，其中在Ⅰa中，X是O;在Ⅰb中，X是O且R1是氰基苯基;在Ⅰc中，X是O，且R1为氨基甲苯基;在Ⅰd中，X是O，且R1是脒基苯基。进一步地，较可取的化合物还有式Ⅰe，以及Ⅰae，Ⅰbe，Oce及Ⅰde，(相应于式Ⅰ，Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc及Ⅰd)然而，条件是，Y是3-R2-氮杂环丁烷并，2-R2-吡咯烷并，2-R2-哌啶子基，3-R2-哌啶子基，4-R2-哌啶子基，4-R2-哌嗪并或3-R2-4-R4-哌嗪并，R2是-COOR3，-CH2COOR3或-OCH2COOR3，且R4是-CH2COOR3，较少选择的化合物为式Ⅰf及Ⅰg所表示的即些，它们是相应于式Ⅰ的，但其中在Ⅰf中，X是O，Y是3-(R3OOC-CH2-O-)-氮杂环丁烷并，本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其盐，＊＊＊ Ⅰ其中Ｘ是Ｏ，Ｓ，ＮＨ，或ＮＡ，Ｙ是未取代的或Ｒ↑［２］取代的氮丙啶并，氮杂环丁烷并，吡咯烷并，哌啶子基，１－氧杂－８－氮杂螺旋［４，５］癸－８－基，六氢氮杂＊并或４－Ｒ↑［４］哌啶子基，Ｒ↑［２］ 可被ＯＺ，ＳＺ或Ｎ（Ｚ）↓［２］基团和／或羰基氧所取代。Ｚ是Ｈ，Ａ，苯基－Ｃ↓［ｋ］Ｈ↓［２ｋ］或ＡＣＲ′是可被下基团所取代的苯基：ＣＮ，Ｈ↓［２］Ｎ－ＣＨ↓［２］－，（Ａ）↓［２］Ｎ－ＣＨ↓［２］－，Ｈ↓［２］Ｎ－Ｃ（＝ＮＨ）－， Ｈ↓［２］Ｎ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－，Ｈ↓［２］Ｎ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－，ＨＯ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）或ＨＯ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ，Ｒ↑［２］是－Ｃ↓［ｍ］Ｈ↓［２ｍ］－ＣＯＯＲ↑［３］或－Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］－Ｏ－Ｃ↓［ ｐ］Ｈ↓［２ｐ］－ＣＯＯＲ↑［３］，Ｒ↑［３］是Ｈ，Ａ或苄基，Ｒ↑［４］是Ｈ，Ａ苄基或－Ｃ↓［ｍ］Ｈ↓［２ｍ］－ＣＯＯＲ↑［３］，Ａ在所有情况下是具有１－６个碳原子的烷基，Ａｃ是具有１－１１个碳原子的酰基，Ｋ和ｍ在所有情 况下是０，１，２，或３，ｎ是０，１或２，且Ｐ是１，２或３。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：P拉达兹，J甘特，H朱拉克兹克，H沃泽吉，H普切尔，贝诺塔丹尼龙斯基，梅泽，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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