本发明专利技术同时公开了具有通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3的定义同说明书的定义。本发明专利技术同时也公开了包含作为活性成分Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物，特别是作为治疗糖尿病的药物方面的用途。
【技术实现步骤摘要】
,4-二酮类衍生物及其药物组合物与应用的制作方法
本专利技术属于有机化学药物合成
，涉及治疗糖尿病的化学药物的合成，更具体地说，是一类新的，4- 二酮类衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物和作为药物的用途。
技术介绍
糖尿病及其慢性并发症对人类健康的危害是十分严重的，随着生物环境的改善在全世界的发病率有逐年增高的趋势，降血糖是最重要的治疗手段，由于需要长期服药，对疗效和副作用具有很高的要求，因此，新型降糖药一直是人们开发的重点。最近，蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB (PTPlB)抑制剂被发现具有良好的降糖作用。PTPlB是蛋白酪氨酸磷酸酯酶家族中最具代表性的成员，该酶通过调节细胞内酪氨酸的磷酸化水平来控制细胞的成长、分化、代谢；细胞迁移、基因转录、离子通道开闭、免疫反应、细胞凋亡以及成骨发育也受到PTPlB的调控。PTPlB在胰岛素信号传导链中起负向调节作用，阻碍细胞中糖原的合成，使血液中血糖浓度升高，最终导致糖尿病。因此，PTPlB 已经成为研制糖尿病药物的靶酶。PTPlB特异性抑制剂有望提高胰岛素的敏感性，有效地治疗2型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症。目前已发现的PTPlB的抑制剂主要可以分为三类第一类是无机小分子类化合物，这类化合物以钒酸钠为代表，但是其选择性非常低，对所有的PTPs都有较强的抑制性， 所以该类化合物没有开发的前景，也不可能应用到临床治疗当中。第二类为天然产物，近些年来国内外关于天然产物中的PTPlB抑制剂分离、鉴定和筛选取得了飞速进展，如黄酮类和萜类化合物表现出有效的抑制活性。第三类就是有机化合物，该类物质大多通过有机合成和组合化学的方法进行得到，再对化合物的取代基团进行修饰，最后得到较理想的PTPlB 抑制剂。此类抑制剂主要包括抗敏寡核苷酸类抑制剂、噻吩类抑制剂、一元羧酸类抑制剂、 1，2，5-异噻唑烷酮类、1，2，5-噻二唑烷酮类以及研究不多的变构抑制剂(苯并呋喃磺酰胺类化合物)。由于分子量太大(>500Da)、带电荷较高和亲脂系数高等因素，使这些抑制剂的成药性降低。因此，寻找高度专一性、高效、低毒的PTPlB抑制剂仍是很大的挑战。我们前期工作发现了两个具有降糖活性的化合物(5-(4_苄氧基苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮，5-(4-(2-氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮)。在此基础上，我们利用计算机辅助设计先进手段，优化结构，设计、合成了咪唑烷_2，4- 二酮类化合物，并且测定了对PTPlB的抑制活性和对四氧嘧啶致高血糖模型小鼠的降糖活性。本模型是典型的抗糖尿病药物动物筛选模型(参见陈建国，梅松，付颖，胡欣，王茵。四氧嘧啶致小鼠高血糖模型的研究。卫生毒理学杂志，2004，18(2) :99-101。)，能够保证筛选结果的准确有效性。目前未见以咪唑烷-2，4- 二酮为母核的PTPlB抑制剂的报道。该类抑制剂具有很好的创新性。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供了 5-苄亚甲基咪唑烷-2，4- 二酮类衍生物及其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在降糖方面的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐其中氏为苯环、取代苯环(不包括4-羟基苯基，4-苄氧基苯基，4-(2-氯苄氧基)苯基)、芳杂环、取代芳杂环、Crs烷基或-C“环烷基；R2为氢原子、苄基、取代苄基、Cf5烷基、-C3-6环烷基或CH2R4，其中R4为芳杂环、取代芳杂环；R3为氢原子、苄基、取代苄基、Cf5烷基、-C3-6环烷基或CH2R5，其中R5为芳杂环、取代芳杂环。本专利技术优选通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯环、取代苯环(不包括4-羟基苯基，4-苄氧基苯基，4-(2-氯苄氧基)苯基)、 芳杂环(如呋喃)、取代芳杂环(如5-乙酰氧甲基呋喃)、Cf4烷基、-C4-6环烷基；R2为氢原子、苄基、取代苄基、Cf4烷基、-C4-6环烷基、CH2R4，其中R4为芳杂环(如呋喃、吡啶)、取代芳杂环(如取代呋喃、取代吡啶)；R3为氢原子、苄基、取代苄基、Cf4烷基、-C4-6环烷基、CH2R5，其中R5为芳杂环(如呋喃、吡啶)、取代芳杂环(如取代呋喃、取代吡啶)。本专利技术另一优选的通式I化合物或其药学上可接受的盐其中，R1为苯环、取代苯环(不包括4-羟基苯基，4-苄氧基苯基，4-(2-氯苄氧基)苯基)、 芳杂环(如呋喃)、取代芳杂环(如5-乙酰氧甲基呋喃)、Cf3烷基、环己烷基；R2为氢原子、苄基、取代苄基、Cf3烷基、环己烷基、CH2R4，其中R4为芳杂环(如呋喃、 吡啶)、取代芳杂环(如取代呋喃、取代吡啶)；R3为氢原子、苄基、取代苄基、Cf3烷基、环己烷基、CH2R5，其中R5为芳杂环(如呋喃、 吡啶)、取代芳杂环(如取代呋喃、取代吡啶)；本专利技术优选所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐所代表的化合物如下权利要求1.具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐2.权利要求1所述通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苯环、取代苯环但不包括4-羟基苯基，4-苄氧基苯基，4-(2-氯苄氧基)苯基)、 芳杂环为呋喃、取代芳杂环为5-乙酰氧甲基呋喃、C1^烷基、-C4-6环烷基；R2为氢原子、苄基、取代苄基、Cf4烷基、-C4-6环烷基、CH2R4，其中R4为芳杂环为呋喃或吡啶、取代芳杂环为取代呋喃或取代吡啶；R3为氢原子、苄基、取代苄基、Cf4烷基、-C4-6环烷基、CH2R5，其中R5为芳杂环为呋喃或吡啶、取代芳杂环为取代呋喃或取代吡啶。3.权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐其中，R1为苯环、取代苯环但不包括4-羟基苯基，4-苄氧基苯基，4-(2-氯苄氧基)苯基、 芳杂环、取代芳杂环、Crs烷基、环己烷基；&为氢原子、苄基、取代苄基、Cf3烷基、环己烷基、CH2R4，其中R4为芳杂环、取代芳杂环；R3为氢原子、苄基、取代苄基、Cf3烷基、环己烷基、CH2R5，其中R5为芳杂环、取代芳杂环；芳杂环为呋喃或吡啶； 取代芳杂环为取代呋喃或取代吡啶。4.权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐所代表的化合物如下 I-I :5-(4-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-2 对氯苄基-5-(4-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-3 :1，3-二 (对氯苄基)-5-(4-(对氯苄氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-4 :5-(4-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-5 :1-苯丙基-5-(4-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-6 :1，3-二(苯丙基)-5-(4-(苯丙氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-7 :5-(4-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷_2，4-二酮1-8 :1-苯乙酮基_5-(4-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-9 :1，3_ 二(苯乙酮基)-5-(4-(苯乙酮氧基)苄亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-10 :5-(4-(吡啶甲氧基)苄亚甲基)咪唑烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王润玲，程先超，孙素霞，刘桂友，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：
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