＊＊＊ Ⅰ 通式Ⅰ的化合物，其中Ｒ↑［１］和Ｙ的定义见正文，以及它们的生理上可以接受的盐类，这些化合物可以抑制纤维蛋白结合到对应的受体上，因而可用于治疗血栓，骨质疏松、肿瘤、卒中，心肌梗塞、炎症，动脉硬化，以及溶骨病。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式I的化合物及其生理接受盐，其中 X为O，S，NH或NA，Y为 R1为 R2和R3在各种情况下各自独立为H，A或苄基，A为(C1-C6)烷基，B为H，A，苄基或脒基，D为脒基，氨甲基，氨基羟基亚氨基甲基，5-氧代-1，2，4-噁二唑林-3-基，5-甲基-1，2，4-噁二唑啉-3-基，胍甲基，m，r和s在各种情况下各自独立为0，1，2，3或4，n为2，3或4，在EP-Al-0381033中披露了类似的但结构不同的化合物。本专利技术基于的是发现具有有用的新化合物为目标，尤其是发现能用于制药的那些化合物。本专利技术已经实现了所述的目标。发现通式I的化合物以及它们的溶剂化物和盐类具有有用的药理作用和良好的耐受性。尤其是它们可以抑制纤维蛋白，粘连蛋白和血管性假血友病因子与血小板表面的纤维蛋白受体(糖蛋白IIb/IIIa)结合，还能抑制它们和粘附蛋白例如玻连蛋白，胶原和核纤层蛋白与各种细胞表面的对应受体的结合。这样一来，这些化合物可以抑制细胞-细胞和细胞-基质间相互作用。它们尤其能防止形成血小板性血栓，因而可以用于治疗血栓，卒中，心肌梗塞，局部缺血，炎症，动脉硬化，以及急性肾衰竭。这些化合物还可以抑制肿瘤转移而影响肿瘤细胞。因而亦可用作抗肿瘤药。有证据表明，肿瘤细胞通过微血栓进入血管，这样可以逃避免疫系统细胞的监测。微血栓对肿瘤细胞与血管壁结合亦有支持作用。由于微血栓形成与纤维蛋白与纤维蛋白受体(糖蛋白IIb/IIIa)的结合有关，所以纤维蛋白结合的抑制剂可用作癌转移抑制剂。此外，这些化合物适于用作可以防止感染的抗微生物剂，例如可以用来防止由细菌、真菌或酵母引起的感染。所以这些化合物能优先用作手术的辅助抗菌药物，这类手术中使用了生物物料，植入物，导管或心脏起博器。它们的作用是用作抗菌剂。这些化合物的抗微生物活性可以按照P.Valentin-Weigand等在Infection and Im-munity 2851-2855(1988)中的描述的方法进行评价。这些化合物的其它作用可以用EP-A1-0462960中描述的方法评价。抑制纤维蛋白与纤维蛋白受体结合的评价方法见于EP-A1-0381033。体外，抑制血小板聚集活性的评价方法见于Born发表于Nature 4832，927-929，1962)。本专利技术还涉及前面指明的通式I的化合物及其盐的制备方法，该方法的特征是(a)通式I的化合物的功能基衍生物用溶剂解剂或氢解剂处理，使释放出通式I的化合物，或(b)通式II的化合物，其中 Z为Cl，Br，I或活泼的酯化羟基，R1和X的定义同上，与通式III的化合物反应，H-YIII其中Y的定义同上，或(c)通式III的化合物，其中R1-NH-CH2-CH(XH)-CH2-Y(IV)R1，X和Y的定义同上，与碳酸的活泼衍生物反应，或(d)通式V的化合物，其中 X和Y的定义同上，与通式VI的化合物反应 其中B的定义同上，L为 ，其中Z’为Cl，Br，I，OA，OH或活泼的酯化羟基，或容易被亲核性取代的离去基，或(e)将R1和/或Y转化为另一种R1和/或Y，或(f)通式I的化合物用酸或碱处理转化为盐。通式I的化合物至少含1个手性中心，因而可以出现数种对映异构体。通式I中包括所有这些光学异构体(例如D型和L型)及它们的混合物(如，DL型)。只要不作特别的说明，上下文中的基团或参数A，B，L，X，Y，Z，Z1，R1至R3，m，n和r的定义与通式I至VI中的定义相同。分子中若出现多个代表相同含义的基团，那么它们可以各自独立地为各种定义。在上面的通式中，A基团含1-6个碳，尤其是含1，2，3或4个碳原子。特别是A最好为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，以及戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基或3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，或1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基或4-甲基戊基。R1最好为4-哌啶基，1-脒基-4-哌啶基，4-哌啶基甲基，4-哌啶基乙基，1-甲基-4-哌啶基，1-脒基-4-哌啶基甲基，4-哌嗪基乙基，4-哌嗪基丙基，4-哌嗪基丁基，1-脒基-4-哌嗪基乙基，或1-脒基-4-哌嗪基丙基。不过，尤其优选R1为2-脒基苯基，3-脒基苯基或4-脒基苯基，4-(氨基羟基亚氨基甲基)苯基，2-氨基甲基苯基，3-氨基甲基苯基或4-氨基甲基苯基，2-胍基甲基苯基，3-胍基甲基苯基或4-胍基甲基苯基，4-(5-氧代-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基或4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑啉-3-基)苯基。R2和R3在各种情况下都相互独立，最好为氢，甲基，乙基或苄基。B最好为脒基，同时D最好为脒基或氨甲基。X最好为氧。m参数最好为1或2。n参数最好为2或3，r参数最好为1，2或3。在通式I的化合物中，最好是那些其中至少有一个前面指定的基、基团和/或参数具有最优选的含义。通式Ia至Ih的一些基团正是优选化合物中的那些基团，通式Ia至Ih对应于通式I，但在Ia中X为氧，R1为4-脒基苯基；在Ib中X为氧，R1为1-脒基-4-哌啶基；在Ic中X为氧，R1为4-(氨基羟基亚氨基甲基)苯基或4-(5-甲基-1，2，4-恶二唑啉-3-基)苯基；在Id中X为氧，R1为4-哌啶甲基，4-哌啶乙基，或4-哌啶丙基；在Ie中X为氧，R1为1-脒基-4-哌啶甲基，1-脒基-4-哌啶乙基或1-脒基-4-哌啶丙基；在If中X为氧，R1为4-脒基苯基或4-氨甲基苯基；在Ig中X为氧，R1为1-哌嗪乙基，1-脒基-4-哌嗪乙基；在Ih中X为氧，R1为1-哌嗪丙基或1-脒基-4-哌嗪丙基。通式Ii和Iai至Ihi的化合物为进一步优选的化合物，它们分别对应于能式I和Ia至Ih，但另外要求Y为4-乙氧羰基-4-乙氧羰甲基哌啶子基，4-(1，2-二乙氧羰基乙基)哌嗪基-1-基，4-(1，2-二苄氧羰基乙基)哌嗪-1-基或4-(1，2-二羧乙基)哌嗪-1-基。通式I的化合物及制备通式I的化合物的原料可以按照本质上已知的方法制备，例如按照文献报道的方法制备(例如按照Houben-Weyl，Methoden der Organishen Chemie，，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；及EP-Al-0381033，EP-Al0462960中的标准方法制备)，即在已知的适于所述反应的反应条件下制备。在此情况下，亦可使用本质上已知但在此不再详细叙述经过修改的方法。需要的话，原料可以不从反应混合物中分离而就地使用，但应立即继续反应，生成通式I的化合物。通式I的化合物可以通过它的功能基衍生物经溶剂解释放出来，尤其是通过水解，或通过氢解释放出来。用来溶剂解或氢解的优选的原料化合物是对应于通式I的化合物，不过分子中不含一个或多个游离氨基和/或羟基，而是含对应的保护氨基和或羟基，最好是结合到氮上的氢原子被氨基保护基代替，特别是NH基被RN基代替的化合物，其中R’为氨基保护基，和/或羟基上的氢原子被羟基保护基代替的化合物，例如与通式I对应的化合物，不过其中的羧基被-COOR”代替，其中R”为羟基保护基。原料化合物的分子中也可以含多个相同或不同的保护氨基和/或羟基。如果本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物及其生理可接受盐，其中＊＊＊ ⅠＸ为Ｏ，Ｓ，ＮＨ或ＮＡ，Ｙ为＊＊＊Ｒ↑［１］为＊＊＊Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］在所有场合都相互独立为Ｈ，Ａ或苄基，Ａ为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，Ｂ为Ｈ，Ａ， 苄基或脒基，Ｄ为脒基，氨甲基，氨羟基亚氨甲基，５－氧代－１，２，４－＊二唑啉－３－基，５－甲基－１，２，４－＊二唑啉－３－基，或胍基甲基，ｍ，ｒ，ｓ在所有场合下都各自独立为零，１，２，３，或４，以及ｎ为２，３或４。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：J甘特，H朱拉斯基，P拉德茨，H伍兹格尔，S贝诺塔单尼洛斯基，G梅泽尔，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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