式Ⅰ化合物６－［３－［４－（４－氟苄基）哌啶－１－基］丙酰］－３Ｈ－苯并＊唑－２－酮 ＊＊＊ Ⅰ 及其生理上可接受的盐。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及式Ⅰ化合物6-〔3-〔4-(4-氟苄基)哌啶-1-基〕丙酰〕-3H-苯并噁唑-2-酮 及其生理上可接受的盐。由EP0709384A1可以得知苄基哌啶衍生物对于氨基酸受体结合位点具有高的亲和力。就这项专利权而言，本专利技术化合物应当看作是一项选择专利技术。本专利技术的目的是提供一种具有有用性质的新的化合物，更具体地说是提供一种可以用于制造药物的化合物。已经发现式Ⅰ化合物及其盐比先有技术化合物更易耐受并具有非常有用和更有效的药理学性能。更具体的说，它对于氨基酸受体结合位点具有较强的亲和性，更具体的说是对能调节多胺结合位点构象的NMDA受体(NMDA=N-甲基-D-天门冬氨酸盐)的苄哌酚胺结合位点有较强的亲和性。该化合物适用于治疗神经变性疾病，包括脑血管疾病。该新的活性化合物也可以用作止痛药或anxiolytic，以及用于治疗癫痫症、精神分裂症、阿尔海茨默病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、小脑局部出血或梗塞。而且，该化合物还适于治疗氨基酸水平过高引起的精神病。对于NMDA受体谷氨酸盐结合位点的〔3H〕-CGP-39653结合试验可以采用M.A.Stills等在Eur.J.Pharmacol.192,19-24(1991)中公开的方法进行。对NMDA受体的甘氨酸结合位点的试验可以采用M.B.Baron等在Eur.J.Pharmacol.206,149-154(1991)中公开的方法进行。体外氨基酸释放可以采用D.Lobner和P.Lipton(Neurosci.Lett.117,169-174(1990))的方法检测。抗帕金森氏病的作用，即偏侧震颤麻痹大鼠中L-DOPA-诱导的对侧枢轴的加强，可以采用U.Ungerstedt和G.W.Arbuthnott,Brain Res.24,485(1997)中的方法检测。该化合物更适于治疗或预防中风以及预防和治疗小脑水肿及中枢神经系统供给不足的情况，更具体地说是低氧症和缺氧症。上述作用可以通过下述参考文献中的方法进行检测和核查J.W.McDonald,F.S.Silverstein.和M.V.Johnston,Eur.J.pharmacal.140,359(1987)；R.Gill,A.C.Foster和G.N.Woodruff,J.Neurosci.7,3343(1987)；S.M.Rothmann,J.H.Thurston,R.E.Hauhart,G.D.Clark和J.S.Soloman,Neurosci.21,73(1987)或M.P.Goldbert,P.-C.Pham和D.W.Choi,Neurosci.Lett.80,11(1987)。可以阻滞NMDA受体不同结合位点的各种拮抗药可以从下述参考文献中得知W.Danysz,C.G.Parsons,I.Bresink和G.Quack,Drug,News&Perspectives 8,261(1995)；K.R.Gee,Exp.Opin.Invest.Drugs 3,1021(1994)以及J.J.Kulagowski和L.L.Iversen,J.Med.Chem.37,4053(1994)。式Ⅲ和式Ⅳ所示的苄哌酚胺和依利罗地分别可以通过与调节性多胺结合位点相互作用阻滞NMDA受体(C.J.Carter,K.G.Lloyd,B.Zivkovic和B.Scatton,J.Pharmacol.Exp.Ther.253,475(1990))。 令人吃惊的是，现已发现本专利技术的化合物与依利罗地和苄哌酚胺相比表现出明显改善的结合性能。药理学试验数据概括于表1中。由于苄哌酚胺和依利罗地与NMDA受体上的多胺结合位点相互作用，使用精胺刺激的〔3H〕MK-801(地佐环平)结合测定其拮抗活性。在甘氨酸和NMDA的饱和浓度条件下，精胺可以增加MK-801结合，这可以被苄哌酚胺、依利罗地阻滞，并可以特别有效地被本专利技术化合物阻滞。另外，在〔3H〕GABA(γ-氨基丁酸)释放试验中比较这三种化合物，采用J.Dreijer,T.Honore和A.Schousboe,Neurosci.7,2910(1987)中的方法，其中指出其拮抗作用在细胞中与在体外是一样的。与前面相同，本专利技术化合物显示出最好的活性(表1)。因此，本专利技术提供了如权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐，以便制备一种用作兴奋性氨基酸(例如谷氨酸或其盐)受体拮抗剂的药物。更具体地说，本专利技术提供一种如权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其可接受的盐，以便制备一种可以治疗神经变性疾病，包括脑血管疾病、癫痫症、精神分裂症、阿尔海茨默病、帕金森氏病、杭延顿氏舞蹈病、小脑局部出血、梗塞或精神病。式Ⅰ化合物可以用作人类药物和兽药的活性成分。本专利技术还进一步提供一种如权利要求1所述的式Ⅰ的化合物及其盐的制备方法，其特征在于a)使式Ⅱ化合物与4-(4-氟苄基)哌啶反应， 其中，X为Cl、B、I、OH或可反应的酯化OH基团，和/或b)将式Ⅰ化合物用酸处理转换成其一种盐。式Ⅰ化合物以及制备它所用的原料还可按照公知的方法分别制备，所述方法如公开在文献中的方法(例如在常见的著作中，如Houben-Weyl,Mthoden der organischen Chemie,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)，即在公知的适于该反应的反应条件下分别制备。也可以使用公知的异构体，但在这里不详细说明。如果需要，原料也可以就地形成，其方式为不将它们从反应混合物中分离出来，而是立即反应进一步制得式Ⅰ的化合物。式Ⅰ化合物优选通过式Ⅱ的化合物与4-(4-氟苄基)哌啶反应制得。式Ⅱ原料化合物一般来说是新的。但是，它们可以按照公知的方法制备。在式Ⅱ化合物中，X优选Cl、Br、I或对OH基团进行功能修饰所形成的可以反应的基团，例如具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基或对-甲苯基磺酰氧基)。一般来说，式Ⅱ化合物是在酸结合剂存在的条件下，在惰性溶剂中进行反应，该酸结合剂优选三乙醇胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。比较有利的是加入碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的其它弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯。根据反应的条件，反应时间在数分钟到14天之间，反应温度在-30℃到140℃之间，一般在-10℃到90℃之间，优选0℃到70℃。适当的惰性溶剂的例子有烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；卤代烃，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙醚、二异苯基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚，如乙二醇单甲基醚或乙二醇单乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲基醚二(甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；水，或上述溶剂的混合物。式Ⅰ的碱可以使用一种酸将其转化为对应的酸加成盐，例如使等量的碱和酸在惰性溶剂(如乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．式Ⅰ化合物6-〔3-〔4-(4-氟苄基)哌啶-1-基〕丙酰〕-3H-苯并噁唑-2-酮及其生理上可接受的盐。2．权利要求1所述的式Ⅰ的化合物及其盐的制备方法，其特征在于a)使式Ⅱ化合物与4-(4-氟苄基)哌啶反应，其中X为Cl、B、I、OH或可反应的酯化OH基团，和/或b)将式Ⅰ化合物用酸处理转换成其一种盐。3．制造药物制剂的方法，其特征在于将权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐与至少一种固体、液体或半流体赋形剂或辅助剂制成适当的剂型。4...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·普吕赫尔，R·戈特施利希，J·莱布洛克，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：
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