降低脂蛋白(A)血浆浓度的方法技术

一种降低人Ｌｐ（ａ）血浆浓度的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药有效量的式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↑［１］是氢或烷基； Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］分别是氢，而Ｒ↑［４］是β－位的氢；或者 Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４］和Ａ、Ａ和Ｒ↑［３］、Ｂ和Ｄ、Ｄ和Ｅ、或Ｇ和Ｒ↑［２］是一个键， 而其它的取代基分别为氢；或者 Ｒ↑［２］是β－位的烷基，而Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］分别是氢；或者 Ｒ↑［３］是β－位的烷氧基，而Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］分别是氢；或者 Ｒ↑［４］是α－位的氢，而Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］分别是氢；以及 Ｒ↑［５］是甲基或乙基。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及降低人类血浆脂蛋白(a)浓度的方法。具体而言，本专利技术涉及17-二氟亚甲基雌三烯在降低人类血浆脂蛋白(a)浓度并由此治疗和预防早熟闭塞性动脉疾病中的应用。
技术介绍
脂蛋白(a)(Lp(a))是一种独特的脂蛋白，仅存在于人类、一些亚人类灵长目和欧洲刺猬的血浆中。Lp(a)被认为是早熟闭塞性动脉疾病的独立危险因子，所述早熟闭塞性动脉疾病例如是动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌梗塞、脑梗塞(中风)、周围动脉疾病和气囊血管成形术后的再狭窄。Lp(a)的结构与LDL紧密相关，Lp(a)在LDL中与其它连接有二硫化物的脱辅基脂蛋白(apolipoprotein)--apo(a)一起构成LDL。apo(a)共价结合在糖蛋白Apo B100上，该糖蛋白是LDL整体的一部分。Apo B100使LDL分子运载血浆和组织液中的疏水性胆固醇。相反地，apo(a)是水溶性的，不能与脂质结合。合成血浆apo(a)的主要部位似乎是在肝脏中。但是，目前还尚未知晓在何处组装Lp(a)。LDL和apo(a)可相互地独立地分泌，而且它们的组合似乎是在血浆中进行。此等机理可以解释在每个个体中都不同的部分LDL与apo(a)复合的原因。该部分是通过apo(a)的分泌量而不是血浆中LDL的浓度来确定的。在人apo(a)的全面体内研究中，已得出以下结论个体中Lp(a)血浆浓度的差异是因为合成速率的差异而不是因为Lp(a)分解代谢的差异。Lp(a)血浆浓度升高与早熟闭塞性动脉疾病有关，该疾病例如是冠状心脏疾病(CHD)和中风。另外，还表明Lp(a)血清浓度和冠状动脉疾病(CAD)之间有关联。再者，已表明Lp(a)的血浆浓度独立地与再狭窄(气囊血管成形术后)、周围动脉闭塞性疾病、Ⅱ型糖尿病中糖尿病性血管病(vasculopathy)、进行连续移动腹膜透析之患者中CHD危险增加、以及旁路移植的狭窄的速率相关。令人惊奇的是，Lp(a)与CHD的其它已知危险因子的关联一直被认为是较弱或者没有，而且不能解释Lp(a)与CHD的关系，所述其它已知危险因子例如是脂质(甘油三酯、LDL、HDL)血浆浓度、饮食中脂肪的摄入、高血压、糖尿病、体重过重以及吸烟。广泛认为血浆中Lp(a)浓度受强的遗传控制，但非遗传因素也有一些影响，这些非遗传因素包括性别、糖尿病和晚期肾病。男性和女性的Lp(a)浓度明显不同，而且受生理条件影响，例如性激素产生改变时的青春期和停经。女性Lp(a)浓度随着年龄、特别是停经前的年龄而连续升高，而男性在约25岁时即达到平台期。另外，在可比年龄的女性中发现停经后者的Lp(a)浓度要高于停经前者。在Lp(a)浓度与血管成形术中记录的CAD程度之间的相关性的研究中，也发现了与性别有关的差异。还表明女性中的Lp(a)血浆浓度比男性中的更可预测。已有人使用甾体激素(如雌激素、孕酮和睾酮)来降低Lp(a)血浆浓度。例如，在向停经后妇女给药促蛋白合成甾体--孕酮、雌激素、以及雌激素和孕酮的组合时，可影响Lp(a)血浆浓度。在患有前列腺癌的男性中，雌激素疗法可降低Lp(a)血浆浓度50％，而睾丸切除术治疗略微增加Lp(a)的血浆浓度，这表明雌激素和睾酮具有调节男性中Lp(a)血清浓度的作用。我们现已发现某些17-二氟亚甲基雌三烯可有效地抑制apo(a)的产生，并由此有效地降低Lp(a)的血浆浓度，因而可用于治疗那些通过抑制apo(a)的产生或者通过降低Lp(a)的血浆浓度而得到缓解的疾病。以前没有文献公开过这些化合物的该性能。专利技术简述因此，本专利技术的一个方面涉及降低人Lp(a)血浆浓度的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药有效量的式(Ⅰ)化合物 其中R1是氢或烷基；A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢，而R4是β-位的氢；或者R2和R4、R4和A、A和R3、B和D、D和E、或G和R2是一个键，而其它的取代基分别为氢；或者R2是β-位的烷基，而A、B、D、E、G、R3和R4分别是氢；或者R3是β-位的烷氧基，而A、B、D、E、G、R2和R4分别是氢；或者R4是α-位的氢，而A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢；以及R5是甲基或乙基。本专利技术的另一个方面涉及抑制人apo(a)产生的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药有效量的上述式(Ⅰ)化合物。本专利技术的又一个方面涉及治疗患有通过降低Lp(a)血浆浓度而得到缓解之疾病的人的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药治疗有效量的上述式(Ⅰ)化合物。本专利技术的再一个方面涉及治疗患有通过抑制apo(a)的产生而得到缓解之疾病的人的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药治疗有效量的上述式(Ⅰ)化合物。本专利技术的另一个方法涉及用于降低人Lp(a)血浆浓度的药物组合物，该组合物包括有效量的上述式(Ⅰ)化合物和药物学上可接受的赋形剂。本专利技术的另一个方法涉及用于抑制人apo(a)产生的药物组合物，该组合物包括有效量的上述式(Ⅰ)化合物和药物学上可接受的赋形剂。本专利技术的另一个方面涉及通过给药上述式(Ⅰ)化合物以在体外或体内抑制apo(a)产生的方法。专利技术详述定义除非另有说明，在本专利技术的说明书和权利要求书中所采用的下述术语具有如下意义“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-10个碳原子的、直链或支链的基团，其通过单键与分子的其它部分连接，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基(异丙基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基、正己基、正癸基等。“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正庚氧基等。“早熟闭塞性动脉疾病”在本专利技术中是指那些具有以下特征的疾病动脉进行性狭窄并最终关闭或者动脉进行性狭窄并最终关闭的过(a)程较正常情况下发生得更早，而且(b)与高Lp(a)血浆浓度有关；此等疾病包括动脉硬化、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、周围动脉疾病、心肌梗塞、中风、再狭窄和旁路移植狭窄。“有效量”是指当给药于人时式(Ⅰ)化合物的量足以降低Lp(a)血浆浓度或抑制apo(a)的产生。“治疗有效量”是指式(Ⅰ)的化合物在对需要治疗的人体给药时的用量足以如以下所述地对通过降低Lp(a)血浆浓度或者抑制apo(a)产生而得到缓解的疾病进行有效的治疗。构成“治疗有效量”的式(Ⅰ)化合物的用量将根据化合物、疾病和其严重程度、患者的年龄等改变，但也可由本领域技术人员按照其一般知识及本专利技术的说明确定。本文中“治疗”包括对人类疾病的治疗，所述疾病通过降低Lp(a)血浆浓度或者抑制apo(a)产生而得到缓解，所述“治疗”包括(ⅰ)预防人类疾病的发生，特别是当患者已感染上该疾病，但还未诊断出时；(ⅱ)控制该疾病，即阻止疾病的恶化；或(ⅲ)缓减该疾病，即使该疾病消退。附图简要说明参考以下附图进行说明，本专利技术的各种其它目的、特征和优点将更为明显，其中附图说明图1显示了用式(Ⅰ)化合物或载体治疗后切除卵巢的雌性apo(a)转基因鼠的apo(a)血浆浓度和子宫干重。优选实施方案在本专利技术的上述各方面中，优选的方面是降低人Lp(a)血浆浓度的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药有效量的以下式(Ⅰ)化合物 即、17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。本专利技术的其它优选方面是抑制人a本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种降低人Lp(a)血浆浓度的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药有效量的式(Ⅰ)化合物其中R1是氢或烷基；A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢，而R4是β-位的氢；或者R2和R4、R4和A、A和R3、B和D、D和E、或G和R2是一个键，而其它的取代基分别为氢；或者R2是β-位的烷基，而A、B、D、E、G、R3和R4分别是氢；或者R3是β-位的烷氧基，而A、B、D、E、G、R2和R4分别是氢；或者R4是α-位的氢，而A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢；以及R5是甲基或乙基。2.如权利要求1所述的方法，其包括给药下式的化合物即、17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。3.一种抑制人apo(a)产生的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药有效量的式(Ⅰ)化合物其中R1是氢或烷基；A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢，而R4是β-位的氢；或者R2和R4、R4和A、A和R3、B和D、D和E、或G和R2是一个键，而其它的取代基分别为氢；或者R2是β-位的烷基，而A、B、D、E、G、R3和R4分别是氢；或者R3是β-位的烷氧基，而A、B、D、E、G、R2和R4分别是氢；或者R4是α-位的氢，而A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢；以及R5是甲基或乙基。4.如权利要求3所述的方法，其包括给药下式的化合物即、17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。5.一种治疗患有通过降低Lp(a)血浆浓度而得到缓解之疾病的人的方法，该方法包括向需要此等治疗的人给药治疗有效量的式(Ⅰ)化合物其中R1是氢或烷基；A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢，而R4是β-位的氢；或者R2和R4、R4和A、A和R3、B和D、D和E、或G和R2是一个键，而其它的取代基分别为氢；或者R2是β-位的烷基，而A、B、D、E、G、R3和R4分别是氢；或者R3是β-位的烷氧基，而A、B、D、E、G、R2和R4分别是氢；或者R4是α-位的氢，而A、B、D、E、G、R2和R3分别是氢；以及R5是甲基或乙基。6.如权利要求5所述的方法，其包括给药下式的化合物即、17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。7.如权利要求5所述的方法，其中，所述疾病是早熟闭塞性血管疾病。8.如权利要求7所述的方法，其中，所述疾病是中风。9.如权利要求7所述的方法，其中，所述疾病是冠状心脏病。10.如权利要求7所述的方法，其中，所述疾病是糖尿病。11.如权利要求7所述的方法，其中，所述疾病是动脉粥样硬化。12.如权利要求7所述的方法，其包括给药下式化合物即、17-二氟亚甲基-18-甲基雌-1,3,5(10)-三烯-3-醇。13.一种治疗患有通过抑制apo(a)产生而得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡塔琳·考泽，加博尔·鲁巴尼，
申请(专利权)人：舍林公开股份有限公司，
类型：发明
国别省市：