加强静脉内雌莫司汀磷酸盐作用的方法技术

雌莫司汀磷酸盐是一种抗有丝分裂的化疗药物，具有确定的抗癌疗效。本发明专利技术描述了加强静脉内雌莫司汀磷酸盐的治疗效果的方法。本发明专利技术提供了能以超过１３００ｍｇ的大剂量一次性给药的静脉内雌莫司汀磷酸盐。由此有效地改善了雌莫司汀磷酸盐的药代动力学。进一步提供的是，雌莫司汀磷酸盐可以静脉内给药，用在与其他化疗剂的联合制度中。利用静脉内雌莫司汀磷酸盐制剂达到的治疗上的优点可应用于多种癌症的治疗，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、黑素瘤和其他癌症。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
加强静脉内雌莫司汀磷酸盐作用的方法本申请要求美国临时申请60/079542号为优先权，其申请日为1998年3月27日。
技术介绍
专利
本专利技术涉及雌莫司汀磷酸盐作为大剂量输液的用途，雌莫司汀磷酸盐是一种雌二醇-17b-磷酸盐的非氮芥氨基甲酸酯衍生物。本专利技术进一步涉及静脉内给药的雌莫司汀磷酸盐作用的方法和通过雌莫司汀磷酸盐静脉内给药来治疗癌症的方法。
技术介绍
的讨论已经证明细胞毒作用是由完整的雌莫司汀分子所引起的(Hartley-Asp，1982)。组织培养研究显示，雌莫司汀(EM)是一种抗有丝分裂剂，具有阻滞分裂中期的肿瘤细胞分化，这种阻滞作用视剂量而定(Hartley-Asp，1984)。中期停止已知是由药物对微管结构的干扰作用所引起的，该微管结构形成有丝分裂纺锤体。借助于免疫组织化学研究表明，对分裂间期微管与剂量有关的障碍作用发生在培养的人前列腺细胞中(Mareel 1988，Dahllof 1993)。体外EM处理抑制了仅由微管蛋白组成的微管形成，这就证明EM直接干扰微管蛋白(Dahllof，1993)。另外，已经证实了它与微管有关的蛋白质(MAPs)的干扰作用(Stearns，1988)。MAPs是大分子蛋白质，据信对稳定微管有重要作用。体内已经确认，EM表现出抗有丝分裂剂的作用机制(Eklv，1992)。因此，雌莫司汀磷酸盐是一种抗有丝分裂剂，目前用于治疗严重前列腺癌。作为单一的试剂，它对激素不应的前列腺癌的活性比得上由国家前列腺癌项目在一系列多机构、随机化试验中所研究的其他几种细胞毒试剂(Murphy，1983)。该药物通常是以10-15mg/kg/天的剂量口服给药的，也有若干国家批准了静脉内给药。不过，雌莫司汀磷酸盐在静脉内给药时，是按照平行于口服给药剂量的预定方案进行的，也就是说建议剂量为每天静脉内给以300-600mg，通常在连续几天内反复给药。然后再口服给药。在公开的资料中，可以找到先用静脉内制剂治疗、然后再进行口服治疗的大约500例患者的详细情况。在这些研究中典型的情况是，先每天使用300-600mg，静脉内给药7-21天，然后每天口服给药。给药时通过缓慢的静脉内注射或大丸剂的方式，剂量为300mg/天，外周静脉内注射部位的血栓静脉炎和局部刺激作用被认为是要求在多数患者中确立中枢静脉给药或治疗停止的给药方法的主要局限。在450mg/天的剂量水平下，Nagel和Klln(1977)说该剂量水平导致如此“严重的胃肠道问题，因此采用300mg/天作为每天静脉内给药的最大剂量”。在由Andersson等编辑的一部著作中，在245例接受300-600mg/天给药21天、然后是相同剂量每周一次或两次给药2个月的患者中，20％患者表现血栓静脉炎，17％表现胃肠道问题，9％表现肝功能障碍。由该反复性给药方案导致的毒性作用通常要求停止给药(Lundgren，1995)。Maier(1990)报道，以900mg/天静脉内给药7-10天、然后进行口服治疗的患者中，有11至18例(61％)虽没有静脉炎，但出现严重的肝问题，并且有一例由于毒性肝功能衰竭死亡。因此，现有技术的典型情况是利用雌莫司汀磷酸盐的静脉内制剂作为单一试剂，继之以长期口服雌莫司汀的疗法。而且，由于毒性，一般认为大剂量雌莫司汀磷酸盐的静脉内给药是应当禁止的。对现有技术来说，雌莫司汀磷酸盐以可行的静脉内方式单次量、大剂量给药，既不是已知的，也不是显而易见的。尽管口服给药剂量曾高达1200mg/m2(Keren-Rosenberg，1997)，不过药物代谢和生物利用度上的差异不允许对大剂量的静脉内制剂进行推断，因为口服给药后的氧化雌莫司汀(estromustine)的相对生物利用度仅为44％(Gunnarsson，1984)，还因为与静脉内制剂相反，口服制剂中的磷酸盐部分发生脱磷酸作用。而且，现有技术并不知道静脉内雌莫司汀磷酸盐能够用在联合的化疗方案中，包括大剂量静脉内雌莫司汀磷酸盐的使用。而且，现有技术也不知道，静脉内雌莫司汀磷酸盐除了前列腺癌适应症以外，还对许多癌症具有临床效用。在前人的工作中，本专利技术的共同专利技术人Beryl Hartley-Asp博士第一个认识到雌莫司汀磷酸盐与其他细胞毒试剂的协同作用(Mareel，1988)。若干实验证明，长时间接受雌莫司汀是实现提高功效所必需的。因此，每日给药被视为是必需的，使得按以前静脉(IV)制剂资料使用口服制剂，暗示用IV给药在临床上不会达到恒定的较高水平。雌莫司汀和其他很多细胞毒试剂已显示出体外对细胞的附加的且可能是协同的抗微管作用(Mareel 1988，Speicher 1992，Pienta 1993，Batra 1996)。因此，对人使用雌莫司汀磷酸盐口服制剂完成了雌莫司汀磷酸盐和其他药物的组合。联合使用雌莫司汀磷酸盐与长春花碱已经进行了激素不应的前列腺癌的II期试验(Seidman 1992，Hudes1992，Pienta 1994，Hudes 1996)。在这些试验中，88例患者证实前列腺特异性抗原减少了50-75％。最常见的毒性也缓和成为中度恶心。特别值得注意的是，显著的心血管毒性的发生率为10.5％(4/37)，包括一例深度静脉血栓形成(DVT)，一例心肌梗塞，一例充血性心衰发作，和一例可逆的神经病，这些患者需要停止治疗，这些毒性作用是由雌莫司汀磷酸盐引起的。在由Pienta等(1994)进行的另一个II期试验中，雌莫司汀磷酸盐(口服)与依托泊甙联合使用。评价了五十二例患者包括20例软组织疾病患者，其中观察到3例完全反应(CR)(15％)，6例部分反应(PR)(30％)。32例骨转移肿瘤患者中，8例改善(25％)，12例稳定(38％)。共有13例男性(25％)的前列腺特异性抗原减少了75％，28例男性(54％)减少了50％。对十七例激素不应的前列腺癌患者进行了紫杉酚(Hudes，1992)与雌莫司汀磷酸盐的I-II期研究。六例患者的减少水平是可测量的，其中3例的PR为2+、6和8个月。前列腺特异性抗原(PSA)减少≥50％的占58.8％。反应的中位持续时间为7个月。2例患者发生3-4级粒性白细胞减少和粘膜炎，70.5％发生1-2级恶心，一例患者为3级。8例患者(47％)见到水肿，6例患者(35.2％)发生1-3级一过性肝脏酶水平升高。最近的一项研究中，Petrylak等(1997)用逐步增加剂量的docetaxel与雌莫司汀磷酸盐口服给药证明，总的前列腺特异性抗原反应率为62％。在二维可测量的疾病患者中，3例(43％)实现了淋巴结的部分反应，1例实现了坐骨群的较小反应。这证明，与口服雌莫司汀的联合治疗是有效的。不过，联合静脉内雌莫司汀磷酸盐与这些细胞毒试剂是本领域所未知的。雌莫司汀磷酸盐的口服与静脉内制剂在代谢上的差异，特别是关于磷酸盐部分，使与静脉内制剂的联合疗法是非显而易见的。与其他抗有丝分裂剂不同的是，雌莫司汀磷酸盐的作用似乎依赖于雌莫司汀结合蛋白(EMBP)的存在(Eklv，1996)。这一点仅是在正常条件下的前列腺中发现的(Forsgren 1979，Flucher 1989)。不过，在很多癌性组织，以及前列腺肿瘤，例如肺、乳腺神经胶质瘤、结肠本文档来自技高网...

【技术保护点】
雌莫司汀磷酸盐以静脉内剂量给药的方法，其中一次性输液剂量超过１３００ｍｇ。

【技术特征摘要】
US 1998-3-27 60/079,5421.雌莫司汀磷酸盐以静脉内剂量给药的方法，其中一次性输液剂量超过1300mg。2.雌莫司汀磷酸盐以静脉内剂量给药的方法，其中一次性输液剂量超过950mg/m2。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐按每周一次的方案以一次性输液给药。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐按每两周一次的方案以一次性输液给药。5.根据权利要求1或2所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐按每三周一次的方案以一次性输液给药。6.根据权利要求1或2所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐按每四周一次的方案以一次性输液给药。7.根据权利要求1或2所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐与其他抗癌疗法联合给药。8.根据权利要求7所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐以静脉内方式与其他化疗剂联合给药。9.加强多药物化疗制度的治疗效果的方法，其中该制度中的药物之一包含雌莫司汀，通过雌莫司汀磷酸盐以静脉内制剂给药。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述静脉内制剂包含指定大剂量的雌莫司汀磷酸盐。11.根据权利要求9所述的方法，其中该制度中的另一种药物包含抗有丝分裂剂或抗微管剂。12.根据权利要求10所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐一次性输液剂量超过1300mg。13.根据权利要求10所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐一次性输液剂量超过950mg/m2。14.产生延长的高血浆水平雌莫司汀的方法，以促进雌莫司汀与第二种化疗剂的相互协同作用，其中雌莫司汀以静脉内制剂给药；和雌莫司汀在所述第二种化疗剂给药当天或3天内给药。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述第二种化疗剂包含抗有丝分裂剂或抗微管剂。16.根据权利要求14所述的方法，其中静脉内制剂包含雌莫司汀磷酸盐。17.根据权利要求16所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐一次性输液剂量超过1300mg。18.根据权利要求16所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐一次性输液剂量超过950mg/m2。19.产生高血浆水平雌莫司汀代谢产物氧化雌莫司汀的方法，以促进氧化雌莫司汀与第二种化疗剂的相互协同作用，其中雌莫司汀以静脉内制剂给药；和雌莫司汀在所述第二种化疗剂给药当天或3天内给药。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述第二种化疗剂包含抗有丝分裂剂或抗微管剂。21.根据权利要求19所述的方法，其中静脉内制剂包含雌莫司汀磷酸盐。22.根据权利要求21所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐一次性输液剂量超过1300mg。23.根据权利要求21所述的方法，其中雌莫司汀磷酸盐一次性输液剂量超过950mg/m2。24.根据权利要求14所述的方法，以加强治疗效果。25根据权利要求19所述的方法，以加强治疗效果。26.维持雌莫司汀和氧化雌莫司汀血浆水平的方法，其中将雌莫司汀磷酸盐以一次性输液静脉内给药，剂量超过1300mg；可选地以连续方式重复输液。27.维持雌莫司汀和氧化雌莫司汀血浆水平的方法，其中将雌莫司汀磷酸盐以一次性输液静脉内给药，剂量超过950mg/m2；可选地以连续方式重复输液。28.根据权利要求26所述的方法，其中治疗效果得以持续。29.根据权利要求27所述的方法，其中治疗效果得以持续。30.提高雌莫司汀与雌莫司汀结合蛋白或类似蛋白质结合饱和度的方法，其中雌莫司汀以雌莫司汀磷酸盐静脉内制剂形式给药，一次性输液剂量超过1300mg；和由此提高雌莫司汀结合蛋白的结合饱和度。31.提高雌莫司汀或其代谢产物与雌莫司汀结合蛋白或类似蛋白质结合饱和度的方法，其中雌莫司汀以雌莫司汀磷酸盐静脉内制剂形式给药，一次性输液剂量超过950mg/m2；和由此提高雌莫司汀结合蛋白的结合饱和度。32.延长雌莫司汀或其代谢产物与雌莫司汀结合蛋白或类似蛋白质结合持续时间的方法，其中雌莫司汀以雌莫司汀磷酸盐静脉内制剂形式给药，一次性输液剂量超过1300mg；和由此延长雌莫司汀结合蛋白的结合持续时间。33.延长雌莫司汀或其代谢产物与雌莫司汀结合蛋白或类似蛋白质结合持续时间的方法，其中雌莫司汀以雌莫司汀磷酸盐静脉内制剂形式给药，一次性输液剂量超过950mg/m2；和由此延长雌莫司汀结合蛋白的结合持续时间。34.根据权利要求30所述的方法，其中该方法用于治疗具有雌莫司汀结合蛋白或雌莫司汀结合样蛋白质的癌症。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症选自由前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑部癌症组成的组。36.根据权利要求31所述的方法，其中该方法用于治疗具有雌莫司汀结合蛋白或类似蛋白质的癌症。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述癌症选自由前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑部癌症组成的组。38.根据权利要求32所述的方法，其中该方法用于治疗具有雌莫司汀结合蛋白或类似蛋白质的癌症。39.根据权利要求38所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔S科普雷斯卡，贝里尔阿斯普，博弗雷德霍姆，佩奥尔弗冈纳森，
申请(专利权)人：法麦希亚厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]