用于在具有睾酮缺乏症状的妇女中补充睾酮的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于向需要补充雄性类固醇的妇女供给有效量雄性类固醇（例如睾酮）的组合物和方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于在具有睾酮缺乏症状的妇女中补充睾酮的组合物和方法交叉参考的有关专利申请本申请请求保护提交于1997年2月7日的美国临时申请60/037,473、提交于1997年2月12日的美国临时申请60/039,717和提交于1997年5月16日的美国临时申请60/046,642的权益。
技术介绍
绝经妇女不论是自然绝经或是因卵巢衰竭或丧失(例如由子宫切除术、卵巢切除术或化疗继发的)导致的绝经，经常会出现睾酮缺乏及其所伴随的副作用。鉴于上述原因，人们希望有用于给药的组合物和方法提供给她们，以便使表现出睾酮缺乏症状的妇女摄入补充量的雄性类固醇，这种方式可以恢复生理睾酮水平并且促进性健康和活力的复原、产生康乐的感觉、增强心血管和冠状血管的健康、最大限度地提高肌肉紧张并抑制骨损失。本专利技术基本达到了上述要求。专利技术概述本专利技术涉及用于向需进补妇女提供有效量的雄性类固醇的组合物和方法，所述需进补妇女是指那些因绝经和/或自然衰老或因子宫切除或卵巢衰退(例如由化疗继发的)或肾上腺机能不全导致的总血清睾酮水平或游离睾酮水平低于最佳水平或明显低于正常生理水平的妇女。在一个实施方案中，在可药用载体中含有有效量雄性类固醇的局部用制剂被涂敷在生殖器粘膜上，并且持续的时间足以克服或改善睾酮缺乏症状。本专利技术还涉及一种向需补充睾酮的妇女渐进地提供有效量的雄性类固醇的方法，该方式是通过首先将存在于可药用载体中的有效量的雄性类固醇涂敷在生殖器粘膜上，并且涂敷的时间足以使睾酮水平达到生理范围内，该睾酮水平是根据血清血浓度测出(“睾酮总水平”)，或是由未与性激素结合球蛋白键合的游离睾酮测出(“游离睾酮”)。一旦睾酮水平处于生理范围内时，再以较少量的雄性类固醇经口服、经皮或非肠道给药，以代替生殖器粘膜的局部涂敷，从而将睾酮水平维持在所需的生理范围内。显然，是否需求补充雄性类固醇应该由主治医师或其他保健专业人员根据检测的睾酮缺乏症状来决定。每位妇女不一定表现出相同的症状，并且这甚至在睾酮水平处于生理水平范围内时也可能出现，但是根据其他因素仍然可以诊断出睾酮缺乏症。所述症状包括但不限于性欲的完全丧失、对乳头和阴蒂处性刺激的敏感性的减弱、兴奋和性欲高潮能力的降低、生活机能和康乐感的减小、丧失肌肉紧张。有些妇女还出现其他症状，例如阴毛稀少且脱落、对雌激素不敏感的生殖器萎缩、头发干燥易断、皮肤干燥。虽然报导较少，但其他的症状还包括心血管和冠状心脏病以及斯耶格伦氏综合征患者的干眼症。因此，如果必要的话，人们极需给被主治医师确诊的女性患者补充睾酮，由该主治医师确定给药的方式、剂量和治疗时间。如US5,460,820所述，每天经皮施用约50-500μg睾酮通常足以将血清血水平维持在约15-80μg/dl内。另一方面，甲睾酮建议口服给药的日剂量是在约100-800μg(即0.10-0.80mg/天)内。在本专利技术的文本中，术语“雄性类固醇”、“睾酮药”或“睾酮”(通用时)必须考虑到上下文，并且一般表示包括任何具有减轻妇女睾酮缺乏症状的功能的雄性类固醇。选自天然睾酮、睾酮酯类化合物、甲睾酮、甲睾酮酯、雄甾烯二酮、雄甾烯三酮、脱氢表雄甾酮、氟甲睾酮、美雄酮、17α-甲基降睾酮、诺乙雄龙、脱氢睾酮、羟甲烯龙、司坦唑、乙雌烯醇、氧雄龙、勃拉睾酮和美睾酮的雄性类固醇是代表性雄性类固醇。在该系列的睾酮中，优选甲睾酮及其酯。代表性的酯类化合物包括睾酮和甲睾酮的丙酸酯、苯乙酸酯、庚酸酯和环戊丙酸酯。由血液或其他体液测出的血清或全血的睾酮或游离睾酮通常是指天然睾酮。基于对上述剂量以及睾酮生理范围的了解，所属领域专业人员可以很容易地判断出各个雄性类固醇或睾酮药的给药量。但重要的是，睾酮药的剂量必须在无需施用很大的剂量就足以克服被监测或被治疗的睾酮缺乏。而且，本专利技术的目的是提供一种使接受给药的妇女中的睾酮水平处于雌性正常生理水平范围内的治疗睾酮缺乏症的方法，并且所述剂量并不像在患者中获得所致生理标准一般的严格精确。过高剂量的睾酮或以过长时间施用一定剂量的睾酮可能会出现睾酮过量的症状，即，兴奋增盛、阴蒂肥大、面毛增多以及声音低沉。按照本专利技术中的指导，将不会出现上述指征，患者和处方主治医师不用过分担心不利的副作用。由于生殖器粘膜容易吸收雄性类固醇类化合物，所以在该区域内开始补充睾酮可迅速地使生殖器有活力，并且将睾酮系统性传递到其他区域。随着局部涂敷睾酮后生殖器组织变得健康，血循环也得到改善，并且睾酮受体变得良好，同时提高性感受和满足。通常可获得康乐感及自信。用于局部涂敷在生殖器粘膜的制剂可以以多种形式混合，例如，溶液、乳液、霜剂、凝胶、软膏、糊剂等。通常，睾酮或其他雄性类固醇的浓度是制剂重量的约0.01-2.5％，并且优选该浓度在约0.1-1.0％间。所用载体可以是适用于睾酮的溶剂，或睾酮可以均匀溶解或悬浮在其中的赋形剂。所述“可药用载体”是指雄性类固醇、任何其他组分(例如促进剂和/或溶剂)以及其他添加剂可在其中共同成为单一或相分离的液态的赋形剂或载体。所述“液体”是指非固体的但可以以不同粘度水平或状态存在的组合物。载体本身可以作为溶剂，也可加入溶剂或助溶剂。载体可以是基于水或有机物质的，并且可以含有适当胶凝或增稠的液体或溶剂的混合物。换言之，所述载体可以包括但不限于溶液、混悬液、乳液、凝胶、软膏、霜剂、糊剂或其他允许睾酮或其他雄性类固醇及任何促进剂、溶剂或其它所需添加剂向外扩散的类似状态。形成连续相的载体可以介于亲水性和疏水性间，这取决于预定的混合。除水以外的典型惰性组分包括但不限于聚丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇类化合物、矿脂、聚乙烯吡咯烷酮、矿物油、硅油、乙烯乙酸乙烯酯聚合物或其他低分子量可溶于水的聚合物、C2-C8低级醇类或适当的溶剂。除载体以外，所述制剂可以含有一种溶剂(或多种溶剂)和一种吸收促进剂(或多种促进剂)。任选地，该制剂还可以含有防腐剂、香料和/或稳定剂。通常，雄性类固醇是天然睾酮、甲睾酮及其酯的形式，例如睾酮或甲睾酮的丙酸酯、环戊丙酸酯或庚酸酯。适用的促进剂包括那些本领域常用的促进剂。这些促进剂的代表是C8-C18脂肪酸类化合物、C8-C18脂肪酸的C1-C8酯、C8-C18脂肪醇、山梨酸酯及盐类化合物、甘油的脂肪酸酯、α-羟基酸的C7-C22脂肪酸酯及任何上述化合物的混合物。促进剂可以以任意的功能量存在，并且一般的含量在约0.01-30％(重量)。此外，某些溶剂可以作为溶剂兼促进剂。其代表物是C2-C7醇类、C3-C4二醇类化合物、乙氧二甘醇、DMSO(二甲亚砜)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMA(二甲基乙酰胺)、1-正-十二烷基-环氮杂庚-2-酮、N-甲基-吡咯烷酮、N-(2-羟乙基)吡咯烷酮等。就促进剂而言，所用溶剂可以以任何功能量存在。事实上由于某些溶剂起载体赋形剂的作用，所以除了可以采用所述的“有效量”以外，实际上溶剂的量并未限定在任何数量范围内。所述制剂还可以混合有其他添加剂，例如增稠剂、树胶、香料、稳定剂、用于提高雄性类固醇溶解度的试剂(例如环糊精类等)。通过确保或提高生殖器粘膜细胞或其周围皮肤的摄取，一种或多种吸收促进剂很容易使雄性类固醇更有效。因此，所用雄性类固醇易于经生殖器粘膜或皮肤给药并吸收。通常，局部用制剂含有约0.01％-约2.5％睾酮，并且本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种局部涂敷用制剂，该制剂在其可药用载体内均匀地含有约０．０１％－约２．５％的雄性类固醇。

【技术特征摘要】
US 1997-2-7 60/037,473;US 1997-2-12 60/039,717;US 1.一种局部涂敷用制剂，该制剂在其可药用载体内均匀地含有约0.01％-约2.5％的雄性类固醇。2.如权利要求1所述的制剂，其中该可药用载体是选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂和糊剂。3.如权利要求2所述的制剂，还含有至少一种选自促进剂和溶剂的组分。4.如权利要求3所述的制剂，其中同时含有促进剂和溶剂。5.如权利要求4所述的制剂，其中该溶剂选自C2-C7醇、C3-C4二元醇、乙氧基二甘醇、DMSO、DMF、DMA、1-正-十二烷基环氮杂庚-2-酮、N-甲基-吡咯烷酮、N-(2-羟乙基)吡咯烷酮及其混合物。6.如权利要求5所述的制剂，其中所述促进剂选自C8-C18脂肪酸类化合物、脂肪酸的C1-C8酯、C8-C18脂肪醇、山梨酸酯类化合物及其盐、脂肪酸甘油酯类化合物、α-羟基酸的C7-C22脂肪酸酯及其混合物。7.如权利要求5所述的制剂，其中所述雄性类固醇选自天然睾酮、睾酮酯类化合物、甲睾酮、雄甾烯二酮、雄甾烯三酮、脱氢表雄甾酮、氟甲睾酮、美雄酮、17α-甲基降睾酮、诺乙雄龙、脱氢睾酮、羟甲烯龙、司坦唑、乙雌烯醇、氧雄龙、勃拉睾酮和美睾酮。8.如权利要求7所述的制剂，其中所述雄性类固醇选自睾酮、甲睾酮及其酯。9.如权利要求8所述的制剂，其中所述雄性类固醇是甲睾酮。10.如权利要求8所述的制剂，其中所述雄性类固醇选自睾酮和睾酮酯类化合物。11.一种向需要补充睾酮的妇女提供雄性类固醇的方法，该方法包括将在可药用载体内含有约0.01％-约2.5％的雄性类固醇的制剂局部涂敷在妇女生殖器粘膜上。12.如权利要求11所述的方法，其中所述可药用载体选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂和糊剂。13.如权利要求12所述的方法，其中所述雄性类固醇选自天然睾酮、睾酮酯类化合物、甲睾酮、雄甾烯二酮、雄甾烯三酮、脱氢表雄甾酮、氟甲睾酮、美雄酮、17α-甲基降睾酮、诺乙雄龙、脱氢睾酮、羟甲烯龙、司坦唑、乙雌烯醇、氧雄龙、勃拉睾酮和美睾酮。14.如权利要求13所述的方法，其中所述雄性类固醇是选自睾酮、甲睾酮及其酯。15.如权利要求14所述的方法，其中所述雄性类固醇是甲睾酮。16.如权利要求14所述的方法，其中所述雄性类固醇选自睾酮和睾酮酯。17.一种减轻妇女生殖器萎缩的方法，该方法包括将在膏霜基质内含有约0.01％-约2.5％的雄性类固醇的制剂涂敷在妇女生殖器粘膜上。18.如权利要求17所述的方法，其中所述雄性类固醇是甲睾酮。19.如权利要求18所述的方法，其中甲睾酮的含量是约0.1％-约0.25％。20.一种用于改善妇女心血管健康的方法，该方法包括将在可药用载体内含有约0.01％-约2.5％的雄性类固醇的制剂局部涂敷在妇女生殖器粘膜上。21.一种向需要补充睾酮的妇女提供雄性类固醇的方法，该方法的步骤包括(1)根据由保健专业人员监测到的一个或多个参数来判断该妇女是否需要补充睾酮，所述参数选自(a)血清睾酮水平，(b)未与球蛋白结合的血清游离睾酮，(c)性需要的丧失，(d)乳房和生殖器对性刺激敏感性的减弱(e)达到性高潮能力的降低(f)生活机能和康乐感的减少(g)丧失肌肉紧张(h)阴毛变稀少或脱落(i)对雌激素补充...

【专利技术属性】
技术研发人员：S拉柯，
申请(专利权)人：瑟垃技术有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]