作为渗透促进剂的乳酸盐的脂肪酸酯制造技术

一种透皮涂敷用的具有渗透促进性的药物组合物，该组合物包括： （ａ）安全和有效量的内含活性药物透膜体， （ｂ）渗透促进体系，该体系包括， （Ⅰ）约０．２５－约５０％（重量）的由乳酸盐的脂肪酸酯组成的促进剂，如下式所示： ［ＲＣＯ－（Ｏ－＊Ｈ－ＣＯ）↓［ａ］Ｏ］↓［ｂ］Ｍ 其中Ｒ为Ｃ↓［５］－Ｃ↓［２１］烷基或链烯基，它们可以是直链或支链并且可含有羟基取代基；ａ是１－４的整数，ｂ为１或２，Ｍ为１或２价的可形成药用盐的抗衡离子， （Ⅱ）适于药用的由水型乳液制成的压敏粘合剂载体赋形剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及乳酸盐的脂肪酸酯作为渗透促进剂在基质贴剂给药装置中的应用。更具体而言，本专利技术涉及一种或多种脂肪酸与乳酸盐所成的酯，当它们与水乳液型压敏粘合剂一起配制成基质贴剂装置时，在多种活性透膜体(permeant)的透皮给药中作为渗透促进剂的应用。
技术介绍
与现有技术药物的透皮给药正日益成为一种优选的给药方式而被广泛接纳。药物的透皮给药具有常规口服给药所没有的许多优越性。透皮体系的优点包括便利性、治疗的不间断性、改善的患者依从性、可逆性处理(通过除去皮肤上的给药体系)、消除“肝脏首过”效应、对任意的特定药物血药浓度的高度控制以及相应减少了的副作用。虽然透皮体系具有多种优点，但多数药物并不适宜以此方式给药，这归因于众所周知的皮肤屏蔽性。分子要从外环境进入并穿过完整的皮肤须首先穿过角质层和任何位于其表面的物质。进而，分子需穿过活性表皮、乳突状真皮以及随后的毛细管壁，以进入体循环。在此过程中，上述各种组织将使相同分子的通透作用遭受到不同的阻抗。然而，对局部用组合物或透皮用药物的吸收可产生最大屏蔽作用的是角质层。作为皮肤角性最外层的角质层为复合结构的致密角化细胞，其剩余部分被脂质结构域分隔开。与口腔或胃粘膜相比，外来分子更不易渗透过角质层。药物透过皮肤的通量可以通过改变a)阻抗(扩散系数)，或b)驱动力(药物在角质层中的溶解性以及相应的扩散梯度)来加以提高。业已开发出许多促进剂组合物来改变上述因素中的一种或若干种，并且为所属领域公知。例如，美国专利号4,006,218、3,551,154和3,472,931分别描述了二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)及N,N-二甲基乙酰胺(DMA)在促进局部涂敷用药物透过角质层而被吸收中的应用。在美国专利4,973,468中，由二甘醇一乙醚或二甘醇一甲醚与单月桂酸丙二醇酯和月桂酸甲酯组成的促进剂可合用于增强甾类化合物，例如孕激素和雌激素的透皮给药。美国专利4,820,720中公开了由甘油单月桂酸酯和乙醇组成的用于药物透皮给药的双组分促进剂。美国专利5,006,342列出了多种透皮药物给药的促进剂，这些促进剂由C2-C4链烷二醇的脂肪酸酯或脂肪醇醚组成，其中所述酯/醚的脂肪酸部分/醇部分各自具有约8-22个碳原子。美国专利4,863,970描述了局部涂敷用的通透促进组合物，该组合物包括含在通透促进性赋形剂中的活性透膜体，所述通透促进性赋形剂含有一种或数种特定量的细胞膜干扰化合物、C2或C3链烷醇及惰性稀释剂，所述细胞膜干扰化合物例如是油酸、油醇和油酸甘油酯；所述惰性稀释剂例如是水。美国专利5,122,383、5,212,199和5,227,169公开了长链脂肪酸脱水山梨糖醇酯在作为皮肤渗透促进剂中的应用。利用乳酸的脂肪醇酯来促进皮肤渗透则见于美国专利5,154,122、国际专利申请公开95/09006和Dohi等人在化学药物通报，38(1990年10月)所发表的“乳酸肉豆蔻基酯和乳酸月桂基酯对消炎痛经皮吸收的促进效应”。美国专利5,314,649也提供了脂肪酸醇酯(即月桂醇和乳酸的酯)用作渗透促进剂组分的参考内容。国际专利96/37231建议说，酰基乳酸酯可用作药物传递的渗透促进剂。该专利具体指出了脂肪酰基与乳酸的酯，例如己酰基乳酸和月桂酰乳酸的酯。其中还声称，酰基乳酸酯的盐不能成为有效的渗透促进剂。美国专利4,940,586描述了脂肪酸蔗糖酯的皮肤渗透促进作用。美国专利4,888,354则提及由药物的游离碱与酸加成盐结合而成的通透促进剂。美国专利5,164,190描述了通过载体内的亚饱和方式实现的药物促进作用。美国专利4,849,224、4,983,395、5,152,997和5,302,395提供了用于药物透皮给药的封闭式粘合装置，即贴剂。这些贴剂为储库或基质的形式，在下文中将更全面地对它们进行详细描述来表征。许多促进剂体系具有副作用，例如毒性、皮肤刺激性以及与配制透皮体系所用药物或其它组分的不相容性。美国专利4,855,294公开了可减轻药物/促进剂组合物对皮肤的刺激作用的组合物，该组合物含有经皮吸收药物，二元促进剂组合物及一定量的足够产生抗刺激效应的甘油，所述二元促进剂组合物由溶剂与一种细胞膜干扰化合物组成。人们所期待的促进剂组合物应是那些在确保药物组合物穿过皮肤屏障的同时还有利于湿润性、稳定性和表皮总活性的组合物。具有适当湿润的角质层的皮肤会因其含有充足的键合水而在被触摸时显得光滑、柔软并富有弹性。水含量的1％的变化足以调整皮肤的弹性和渗透性。适当的皮肤水合作用也可以促进药物穿过角质层的透皮给药。已知脂肪酸的乳酸酯和羟乙酸酯可用作头发调理剂，这公开在美国专利3,728,447中。此外，由C6-C22脂肪酸制备的脂肪酸乳酸酯及它们的盐也已知应用在化妆品中，它们具有与皮肤蛋白复合的能力。参见Murphy等人在“化妆品中的酰基乳酸酯”，D&CI(5,1978)35页和Murphy等人在“无线示踪器实验记录中头发和皮肤对酰基乳酸酯的吸收作用”，化妆品学及盥洗用品学，94(3,1979)43-49。酰基乳酸酯或酰基羟乙酸酯与皂类或合成洗涤剂合用于皮肤调理型洗涤皂中已公开在美国专利4,198,311中。美国专利4,761,279声称，乳酸脂肪酸酯的盐可以用作剃须膏制剂内众多组成之一。在美国专利4,422,952中，羊毛脂基乳酸酯被用作油包水乳液中的化妆品载体或药物赋形剂，例如用于软膏、香脂、膏霜及类似物中。这些酯类物质不产生任何生理学作用。美国专利4,822,601涉及具有治疗性质的化妆品用基质组合物，该组合物包括蔗糖脂肪酸酯和脂肪酸乳酸酯，以及可有可无的牛油树脂。涂敷在皮肤上后，表皮层的增厚标志着皮肤更加健康，而且干燥程度较低。据证实，局部涂敷这种组合物还可增强损伤愈合性，并降低对紫外光的敏感性。在美国专利5,427,772和国际专利96/37231中，广泛总结了有关酰基乳酸酯的现有技术及它们在化妆品应用中的特性。上述文献却无一声明、建议或证实乳酸盐的脂肪酯在作为渗透促进剂与压敏粘合剂(PSA)结合而成活性药物试剂的基质装置中的应用。专利技术目的及概述因此，本专利技术的目的是提供一种促进药物透皮给药的组合物，该组合物具有良好的皮肤耐受性，并且其皮肤毒性或刺激性的风险也很小。本专利技术的另一目的是提供一种药物透皮给药的组合物，该组合物含有与乳液型压敏粘合剂相结合的乳酸盐的一种或数种C7-C22脂肪酸酯作为促进剂。本专利技术的又一目的是提供一种促进不同药物透皮给药的方法，该方法利用乳酸盐的一种或多种C7-C22脂肪酸酯作为促进剂并与水乳液型压敏粘合剂合用时，所述药物既可具有疏水性和亲水性两者之一，也可两者兼具。本专利技术上述的以及其它的目的可以通过透皮给药的组合物以及这种组合物对人或动物组织体不产生或仅产生极小皮肤刺激作用的方式来实现，所述组合物由多种亲脂性或亲水性药物活性试剂及其盐组成。本专利技术所提供的通透性透皮组合物基于在适当的水乳液型压敏载体赋形剂(carrier vehicle)中，将药物活性试剂溶解或混合于通透促进量的乳酸盐的一种或多种C6-C22脂肪酸酯(下文将全面描述)中。适当的压敏粘合剂随后详述。所述的药物、促进剂和压敏粘合剂的结合物包含在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：S·文卡特思瓦兰，D·非克斯塔德，S·R·帕特尔，
申请(专利权)人：瑟垃技术有限公司，
类型：发明
国别省市：