基于交联脂肪酸的生物材料制造技术

本发明专利技术描述了基于交联脂肪酸的生物材料，制造所述生物材料的方法，和利用它们作为药物递送载体的方法。脂肪酸衍生生物材料可以单独应用或与医疗装置组合，用于释放和局部递送一种或多种治疗剂。还提供了形成和定制生物材料的性质的方法和使用所述生物材料治疗哺乳动物损伤的方法。

Biomaterials based on crosslinked fatty acids

The present invention describes biological materials based on cross-linked fatty acids, methods for producing said biological materials, and methods for using them as drug delivery carriers. Fatty acid derived biomaterials can be used alone or in combination with medical devices for the release and delivery of one or more therapeutic agents locally. Methods for forming and customizing properties of biological materials and methods for treating mammalian injuries using the biological materials are also provided.

【技术实现步骤摘要】
基于交联脂肪酸的生物材料本申请为国际申请PCT/US2009/037364于2011年6月8日进入中国国家阶段、申请号为200980149358.8、专利技术名称为“基于交联脂肪酸的生物材料”的分案申请。相关申请本申请要求2009年2月3日提交的美国专利申请No.12/364,763的优先权，所述美国专利申请：要求2008年10月10日提交的美国临时申请No.61/104,575和2008年10月10日提交的美国临时申请No.61/104,568的优先权；也是2006年10月16日提交的序号为11/582,135的美国专利申请的部分继续申请，所述美国专利申请要求2005年10月15日提交序号为60/727,312的临时专利申请的优先权；也是2005年9月28日提交的序号为11/237,264的美国专利申请的部分继续申请，所述美国专利申请要求2004年9月28日提交的美国临时申请No.60/613,808的优先权；并且也是2005年9月28日提交的序号为11/236,908的美国专利申请的部分继续申请，所述美国专利申请要求2004年9月28日提交的美国临时申请No.60/613,745的优先权。这些以前提交的申请的全部内容由是在此结合作为参考。
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技术介绍
血管介入，例如血管再灌注术、球囊血管成形术和机械支架放置，经常导致继变窄的血管的机械扩张和管腔扩开之后的血管损伤。经常在这样的血管内过程之后，沿着受损血管内腔表面发生新生内膜增殖和血管损伤重塑；更具体地说，重塑在心脏中、以及在易损的外周血管如颈动脉、髂动脉、股动脉和腘动脉中发生。尚未发现已知的机械抑制手段来防止或抑制在继机械再灌注过程引起的血管损伤后立即发生这样的细胞增殖。如果不处理，在受治血管内腔中的血管介入之后血管损伤的数周之内，通常发生再狭窄。由局部机械性损伤引起的再狭窄，导致重塑的血管内腔组织增殖，致使血管内腔再狭窄，这能够因紊乱的血流纤维蛋白活化、血小板沉积和血管流面损伤加速，而引起血栓性闭塞。再狭窄使患者易罹患血栓性阻塞并阻断向其它位置的血流，导致严重的缺血性事件，经常导致发病。由机械诱发的血管损伤性细胞重塑所启动的再狭窄可以是渐进过程。多个过程，包括纤维蛋白活化、凝血酶聚合和血小板沉积、管腔血栓形成、炎症、钙调神经磷酸酶(calcineurin)活化、生长因子和细胞因子释放、细胞增殖、细胞迁移和细胞外基质合成，均对再狭窄过程有贡献。虽然再狭窄的准确的生物-机械机制的顺序还不完全了解，但已经假定若干受怀疑的生化途径参与了细胞炎症、生长因子刺激、以及纤维蛋白和血小板沉积。从血小板释放的细胞衍生生长因子例如血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、凝血酶等等，侵入巨噬细胞和/或白细胞，或者直接来自平滑肌细胞，激起中膜平滑肌细胞的增殖和迁移反应。这些细胞经历了从收缩表型到合成表型(syntheticphenotype)的改变。增殖/迁移通常在损伤后一到两天内开始，并在之后几天达到顶峰。在正常的动脉壁中，平滑肌细胞以大约低于0.1％/天的低速率增殖。但是，子细胞迁移到动脉平滑肌的内膜层并继续增殖且分泌大量的细胞外基质蛋白。增殖、迁移和细胞外基质合成持续直至损伤的内皮细胞层被修复，这时，通常是在损伤后七到十四天内，内膜中的增殖减慢。新形成的组织被称作新内膜(neointima)。接下来的三到六个月内发生的进一步的血管狭窄主要是由于负性或缩窄性重塑。与局部增殖和迁移同时，作为愈合过程的一部分，来源于血管壁中层的炎性细胞继续侵袭血管损伤部位并在此增殖。损伤后三到七天内，沿着血管壁开始聚积显著的炎性细胞形成和迁移，遮掩血管损伤部位并愈合。在动物模型中，采用球囊损伤或支架植入，炎性细胞可以在血管损伤部位持续存在至少三十天。炎性细胞可能对再狭窄和血栓形成的急性期和延长的慢性期均有贡献。如今，将药物局部递送到由血管内医疗装置例如冠状动脉支架引起的血管损伤部位的优选方法，是在所述装置上布置药物洗脱涂层。临床上，涂有包含永久性聚合物或降解性聚合物和适当治疗剂的药物洗脱覆层的医疗装置已经显示出血管造影证据，即在球囊血管成形术和/或机械支架放置之后的一定时间段中，即使不能消除、也可以减少血管损伤和/或血管再灌注过程后的血管壁增殖。通过药物洗脱医疗装置来局部递送单一的西罗莫司或泰素化合物，已经证明当在血管损伤之后立即施加时，对于最少化或防止细胞增殖和细胞重塑是有效的。这两种抗增殖化合物例子的各种类似物也已经在试验和临床上显示，用类似的药物洗脱涂层表现出类似的抗增殖活性。但是，抗增殖化合物例如西罗莫司和泰素，与聚合物的药物洗脱涂层一起，在从药物洗脱涂层进行主要药物释放期间和之后，也已经在临床上显示出现许多毒性副作用。这些长期和或延长的副作用限制了在给定的时间段中实际可被递送的药量，而且在直接施加到炎症和或细胞重塑部位时，对用于将治疗剂局部递送到血管损伤部位的聚合物涂层的相容性提出挑战。另外，化合物如西罗莫司和泰素的局部过量可以在医疗装置的局部组织区域中和周围，阻止、限制乃至停止细胞重塑或增殖。例如，在血管损伤愈合过程中，在细胞增殖中断期间缺少内皮细胞覆盖表现出内腔血栓的高度可能性，从而纤维蛋白和持续的血小板沉积覆盖了暴露的和未愈合的医疗装置和/或受损的血管损伤。在放置药物洗脱医疗装置之前和之后，没有不间断的全身供应或施用抗血小板药物如氯吡格雷并联合抗凝剂例如ASA，临床上已经显示这样的装置在放置的几天内形成血栓和阻塞。另外，虽然在医疗装置上使用的这些市场上可买到的药物洗脱型聚合物涂层一般的特征在于是生物相容的，但基于这些聚合物的化学物质缺乏化学水解、降解和吸收成为较小的、容易代谢的化学成分或产物，现已在临床上证明在血管损伤部位处引发延长的局部炎性反应，这可能在停用抗血小板药物的几天之内引起意想不到的血栓性阻塞。对体内损伤(例如疝气修复)的伤口愈合或反应遵循与血管损伤相同的通用生物学级联(参见，例如，Y.C.Cheong等，HumanReproductionUpdate.2001；Vol.7,No.6,p556-566)。这个级联包括天然组织的炎症，继之以细胞、包括血小板和巨噬细胞在内的迁移和增殖来减轻炎性反应，和随后的愈合期，其包括纤维蛋白沉积和纤维蛋白基质形成、接下来是组织重塑。在疝气修复的情况下，当巨噬细胞表达炎性细胞因子(例如α-TNF)时，可以发生异常的腹膜愈合，这可以导致纤维蛋白基质不能恰当分解并可以导致形成粘连(Y.C.Cheong等，2001)。疝气修复之后形成的腹腔粘连可以导致疼痛、肠绞窄、不育，并在一些情况下导致死亡(Y.C.Cheong等，2001)。损伤的血栓性和炎性反应的持续性质，使得期望提供可以减少植入后炎症和异物反应发生率的生物材料。还优选得到在一定时间段内提供一种或多种治疗剂的释放以便使被所述细胞活化的反应最小化的生物材料。另外，这样的生物材料还将优选是通过生物吸收机制被代谢的。
技术实现思路
想要的是一种生物材料(例如，涂层或独立膜)，其可以单独应用或用作药物递送载体，防止或减少由治疗剂或涂层的组分引起的慢性炎症。此外，期望所述生物材料以持续和受控方式向局部组织释放和递送治疗剂。本专利技术涉及解决这种需求的各种解决方案还想要本文档来自技高网...

【技术保护点】
医疗装置用涂层，其包含：预固化的交联脂肪酸；和治疗剂；其中脂肪酸在与治疗剂结合之前发生部分交联；以及其中涂层体内水解成非炎性的化合物。

【技术特征摘要】
2008.10.10 US 61/104,568;2008.10.10 US 61/104,575;1.医疗装置用涂层，其包含：预固化的交联脂肪酸；和治疗剂；其中脂肪酸在与治疗剂结合之前发生部分交联；以及其中涂层体内水解成非炎性的化合物。2.权利要求1的涂层，其中治疗剂以使得所述治疗剂具有增强的释放模式的方式被包含在涂层内。3.权利要求1的涂层，其中脂肪酸包含5-25％的C14脂肪酸。4.权利要求1的涂层，其中脂肪酸包含5-30％的C16脂肪酸。5.权利要求1的涂层，其中涂层进一步包含甘油酯，其中所述脂肪酸和甘油酯发生交联，并且其中所述脂肪酸和甘油酯具有不规则的烷基，所述烷基导致涂层是挠性的和可水合的。6.权利要求5的涂层，其中所述脂肪酸和甘油酯发生交联。7.权利要求1的涂层，其中通过在1740-1850cm-1处具有峰的红外吸收光谱表明，所述涂层包含内酯交联和酯交联。8.权利要求1的涂层，其中60-90％的涂层由分子量低于500的脂肪酸构成。9.权利要求1的涂层，其中涂层适合在有需要的组织区域中实现受调愈合，并且其中所述受调愈合包括调节所述组织区域中或附近的血小板或纤维蛋白沉积。10.权利要求9的涂层，其中组织区域是对象的脉管系统。11.权利要求9的涂层，其中所述受调愈合进一步包括调节具有机体构造的组织修复的至少一个量度。12.权利要求11的涂层，其中调节具有机体构造的组织修复的至少一个量度是延迟血管损伤部位处的愈合过程。13.权利要求9的涂层，其中将涂层通过导管、球囊、支架、外科用网片、外科敷料或移植物施用于有需要的区域。14.权利要求1的涂层，其中涂层包含30-90％的饱和脂肪酸。15.权利要求1的涂层，其中涂层包含30-80％的不饱和脂肪酸。16.权利要求1的涂层，其中涂层还包含甘油酯。17.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：基思·M·福谢，唐辉，保罗·玛尔塔克斯，斯蒂夫·A·赫尔维克，西奥多·卡尔沃斯基，阿利森·苏利万，格雷格·梅尔维尔，斯科特·E·科拜耳，
申请(专利权)人：埃特瑞姆医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US