用于从面颊释放药物的组合物和方法技术

一种用于将药物经粘膜给药到口腔的系统，它包含一个由亲水性聚合物组成的粘附层，该粘附层有一个适于与口腔的第一层组织接触并当其湿润时附着其上的表面，和一个与相邻的含药层接触并附着其上的相反表面，该含药层包含有效量的药物和任意的有效量的渗透增强剂，当所述粘附层接触并附着在所述第一层组织上时，所述的含药层适于与口腔的粘膜组织接触并与其有药物传递关系。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于将药物释放到体内的组合物和方法。更详细地说，本专利技术涉及将药物，特别是肽类药物，经粘膜给药特别是通过口腔的颊侧组织释放到温血动物体内的组合物和方法。传统上针对用口腔膜作为给药部位进行的评估工作非常少。面颊和舌下膜具有比其他给药途径更多的优点。例如，通过面颊和舌下途径给予的药物可迅速发挥作用，在血液中达到高浓度，避免了肝代谢的首过效应，以及避免了药物与胃肠道流体的接触。其他优点包括容易接近膜部位以便使药物能应用、限制于局部和易于清除。另外，通过颊粘膜有很好的持续释放的潜力。M.Rathbone & J.Hadgraft，74国际药物学杂志9(1991)。例如，通过颊粘膜给药可以比直肠给药更好地被接受，且一般避免了局部毒性作用，如在经鼻给药中的问题。B.Aungst & N.Rogers，53国际药物学杂志227，228(1989)。舌下途径比面颊途径获得了更多的注意力。舌下粘膜包括舌的腹表面和口腔底面，而颊粘膜形成了颊和唇的内皮。舌下粘膜是相对易渗透的，因此可使许多药物迅速吸收并提供可接受的生物利用度。另外，舌下粘膜是方便的，易接近的，且一般好接受。这种途径已在临床研究中用于大量药物的释放。这是硝酸甘油的传统给药途径，也用于丁丙诺啡和硝苯地平。D.Harris & J.Robinson，81药物科学杂志1(1992)。颊粘膜比舌下粘膜的渗透性低，通过颊粘膜一般达不到药物经舌下粘膜给药时获得的迅速吸收和高生物利用度。D.Harris &J.Robinson，81药物科学杂志1，2(1992)。口腔粘膜的渗透性可能与该组织的物理特性有关。舌下粘膜比颊粘膜薄，因此舌下组织的渗透性更好。腭粘膜的厚度在二者之间，但已角质化，因此不易渗透，而舌下和颊组织未角化。分子透入口腔粘膜的能力可认为是与分子大小，脂质溶解性和离子化作用有关。小分子例如小于约300道尔顿的似可迅速地穿过粘膜。然而当分子大小增加时，渗透性迅速下降。而且，脂溶性化合物比非脂溶性分子更易透过粘膜。关于这一点，分子的相对渗透性似乎是与它们的分配系数有关。分子的电离程度看分子在膜表面的pKa和pH而定，它对分子渗透性的影响也较大。当分子未电离或电荷中和时出现最大吸收，吸收随电离程度增加而降低。因此，填充了大分子的药物对通过口腔粘膜吸收存在着巨大挑战。促进溶质通过生物膜转运的物质—渗透增强剂用于给药是本领域技术人员熟知的。V.Lee等人，8 Critical Reviews in TherapeuticDrug Carrier Systems 91(1991)〔下文中称为“CriticalReviews”〕。渗透增强剂可分为(a)螯合剂(例如EDTA，柠檬酸，水杨酸盐)，(b)表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠(SDS))，(c)非表面活性剂(不饱和环状脲)，(d)胆汁盐(例如脱氧胆酸钠，牛磺胆酸钠)和(e)脂肪酸(例如油酸，酰基肉碱，甘油一酯和甘油二酯)。增强剂在肽类和非肽类药物穿过膜转运中的效力似乎与增强剂的疏水性有正向关系。Critical Reviews 112。例如，胆汁盐在增强胰岛素通过鼻膜的吸收中的效力与胆汁盐的甾类结构的疏水性正向相关。Critical Reviews 115。因此，效能的顺序为脱氧胆酸盐＜鹅脱氧胆酸盐＜胆酸盐＜乌索脱氧胆酸盐。脱氧胆酸盐和胆酸盐，但不是梭链孢酸衍生物，与甘氨酸和牛磺酸的共轭作用不影响它们的增强效能。正如当肝素通过狒狒的结肠给药时，以部分促凝血酶原激酶时间的延长或血浆脂酶活性的释放为标准测定的那样，肝素经肠粘膜释放是不明显的。不过当配方中包括有胆汁盐，胆酸钠或脱氧胆酸钠时检测到了明显的活性。Critical Reviews 108。目前所提出的渗透增强剂的作用机理有多种。这些作用机理，至少对肽类和蛋白质药物来说，包括(1)降低粘液层的粘度和/或弹性，(2)通过增加膜脂质双层的流动性而促进经细胞的转运，(3)通过改变上皮细胞层纵向的紧密接合而促进细胞旁转运，(4)克服酶催化障壁，和(5)增加药物的热力学活性。Critical Reviews 117-125。许多渗透增强剂已经过测试并发现它们在促进粘膜药物给药中是有效的。但还没有渗透增强产物达到上市要求。关于这一点的原因包括缺乏令人满意的对刺激的安全性，屏障功能降低，以及睫状粘膜(mucociliary)清除保护机理受到损伤。Critical Reviews 169-170。而且增强剂对足够的功能来说，增强剂和药物的结合物优选在对着粘膜组织的适当位置保持足够的时间以使增强剂对药物穿过粘膜的渗透产生帮助。在经皮和经粘膜的技术中，这经常是利用通过粘附性而附着在皮肤层上的贴片或其他装置来完成的。口腔粘附剂是本领域中熟知的。参见，例如Tsuk等人，美国专利3,972,995；Lowey，美国专利4,259,314；Lowey，美国专利4,680,323；Yukimatsu等人，美国专利4,740,365；Kwiatek等人，美国专利4,573,996；Suzuki等人，美国专利4,292,299；Suzuki等人，美国专利4,715,369；Mizobuchi等人，美国专利4,876,092；Fankhauser等人，美国专利4,855,142；Nagai等人，美国专利4,250,163；Nagai等人，美国专利4,226,848；Browning，美国专利No.4,948,580；Schiraldi等人，美国再授权专利Re.33,093；和J.Robinson，18 Proc.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.75(1991)。一般来说，这些粘附剂是由亲水的基质如水溶性的或可膨胀的，可附着在湿粘膜表面的聚合物或聚合物的混合物组成的。这些粘附剂可配制成油膏，薄膜，片剂，锭剂以及其他形式。通常，这些粘附剂使与其混合的药剂实现了药物的缓慢释放或局部释放。不过也有一些配制成允许通过粘膜吸收到个体的循环系统中。然而，粘附剂和药物之间的相互作用经常损害了药物从剂型中的释放和对粘膜的渗透。本领域中还没有克服与增强剂辅助的药物分子，特别是大药物分子的颊或舌下释放有关的问题特别直接相关的技术，其中的药物分子易受到这些粘附剂/药物的相互作用并因此降低了释放的效力。作为一个实例，胰高血糖素样促胰岛素肽如GLP-1(7-36)酰胺是已用于治疗糖尿病的抗糖尿病发生剂，迄今已通过静脉、皮下或某些其他的侵入途径给药，其对于经皮释放来说太困难了。在美国有近15百万人受到糖尿病的折磨。约15％是胰岛素依赖性糖尿病(IDDM；1型糖尿病)，相信这是因胰岛β细胞的自身免疫破坏而引起的。在这样的病人中，必须用胰岛素疗法来维持生命。大约有80％的患者是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM；2型糖尿病)，具有以胰岛素分泌破坏和胰岛素抵抗性为特征的多相紊乱。有一些看起来象是患NIDDM的病人实际上可能是患有慢性进行性形式的IDDM并最终对胰岛素产生依赖。不过，大多数NIDDM患者可不用胰岛素治疗。他们通常是超重的且具有对该疾病固有的胰岛素抗性的肥胖的胰岛素抗性。减重，特别是在疾病的早本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于将药物经粘膜给药到口腔的系统，它包含一个由亲水性聚合物组成的粘附层，该粘附层有一个适于与口腔的第一层组织接触并当其湿润时附着其上的表面，和一个与相邻的含药层接触并附着其上的相反表面，该含药层包含有效量的药物和任意的有效量的渗透增强剂，当所述粘附层接触并附着在所述第一层组织上时，所述的含药层适于与口腔的粘膜组织接触并与其有药物传递关系。2.按照权利要求1的系统，其中所述渗透增强剂选自下列成员干扰细胞膜化合物，溶剂，甾族洗涤剂，胆汁盐，螯合剂，表面活性剂，非表面活性剂，脂肪酸，及其混合物。3.按照权利要求2的系统，其中所述渗透增强剂是甾族洗涤剂。4.按照权利要求3的系统，其中所述渗透增强剂是胆汁盐。5.按照权利要求4的系统，其中所述药物是肽。6.按照权利要求5的系统，其中所述亲水性聚合物包含至少一种选自下列成员的物质羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素，葡聚糖，瓜尔胶，聚乙烯吡咯烷酮，果胶，淀粉，明胶，酪蛋白，丙烯酸聚合物，丙烯酸酯的聚合物，丙烯酸共聚物，乙烯聚合物，乙烯共聚物，乙烯醇的聚合物，烷氧基聚合物，聚环氧乙烷聚合物，聚醚，及其混合物。7.按照权利要求6的系统，采用双层片剂形式，其中所述粘附层还含有一种或多种选自下列成员的物质填充剂，片剂赋形剂，润滑剂，调味剂，和染料，其中所述含药层还含有一种或多种选自下列成员的物质片剂赋形剂，填充剂，调味剂，掩味剂，染料，稳定剂，酶抑制剂，和润滑剂。8.按照权利要求7的系统，其中所述胆汁盐增强剂是胆汁酸与牛磺酸的轭合物的盐。9.按照权利要求8的系统，其中所述亲水性聚合物包含聚环氧乙烷和聚丙烯酸的混合物。10.按照权利要求9的系统，其中所述肽是选自下列成员中的一种促胰岛素肽及其前体，类似物，和片段。11.按照权利要求10的系统，其中所述肽是选自下列成员中的一种GLP-1(7-36)酰胺，及其前体，类似物，和片段。12.按照权利要求11的系统，其中所述肽是GLP-1(7-36)酰胺。13.按照权利要求10的系统，其中所述肽是选自下列成员中的一种胰岛素及其前体，类似物，和片段。14.按照权利要求13的系统，其中所述肽是胰岛素。15.按照权利要求10的系统，其中所述肽是选自下列成员中的一种糊精及其前体，类似物，和片段。16.按照权利要求9的系统，其中所述肽是选自下列成员中的一种降钙素及其前体，类似物，和片段。17.按照权利要求16的系统，其中所述肽是降钙素。18.按照权利要求9的系统，其中所述肽是选自下列成员中的一种去氨加压素及其前体，类似物，和片段。19.按照权利要求16的系统，其中所述肽是去氨加压素。20.按照权利要求9的系统，其中所述肽是选自下列成员中的一种甲状旁腺激素及其前体，类似物，和片段。21.按照权利要求20的系统，其中所述肽为甲状旁腺激素。22.按照权利要求1的系统，其中所述第一层组织是齿龈组织，所述粘膜组织是颊粘膜。23.一种将药物经粘膜给药到口腔的方法，它包...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·D·伊伯特，S·J·赫伯，M·K·古特尼阿克，
申请(专利权)人：瑟垃技术有限公司，
类型：发明
国别省市：