用于治疗早老性痴呆的透皮丙戊茶碱组合物制造技术

通过以封闭装置形式中的有效量丙戊茶碱透皮给药来治疗患有早老性痴呆的患者，该封闭装置含有一种释放组合物，该组合物包含一种载体媒介物和可选的一种透过作用增强剂，有效量的丙戊茶碱均匀分布在该载体媒介物中。该封闭装置可以是基质型药贴，其中的载体媒介物是一种压敏粘合剂，或者可以是贮库型药贴，其中的载体媒介物是一种控制粘度的流体，即凝胶，在敷贴时，该贮库系统在丙戊茶碱转移至皮肤中具有保持该系统的手段。约５至４９ｍｇ／天的每日剂量足以维持足够的血浆丙戊茶碱浓度。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于治疗记忆机能失调的药剂的释放方法。更具体地说，本专利技术涉及一种用于治疗记忆机能失调的治疗剂的非口服和非侵入型释放方法。本专利技术特别涉及1,2,3,6-四氢-3-甲基-1-(3-氧己基)-7-丙基嘌呤-2,6-二酮(以下称之为丙戊茶碱)的透皮释放方法。介绍和先有技术人们已经考虑了药剂释放的各种可能途径侵入型(例如直接注射静脉内、皮下、肌内和缓释系统)和非侵入型(例如肺、口、鼻、颊、眼、直肠、阴道和透皮)。注射给药不适用于不卧床的患者，对接受药物疗法治疗慢性疾病的患者来说一般是不愿接受的。而且，生物半衰期短的分子使反复注射成为必要，对此，该途径也远非一种理想的给药途径。由于优于所有其他途径，口服释放途径通常被建议使用。不过，在利用口服途径释放某些药物时，围绕生物利用度低的问题伴有一些困难。某些与生物利用度低有关的因素是化学方面的，还有胃肠道的蛋白水解作用、因大小而造成的吸收组织透过性低、药物的亲水性和带电特性、以及肝脏的首过代谢。对半衰期短的药物来说，需要每天多次给药。生物利用度低和频繁给药的方案共同造成血浆浓度波动较大，这导致其药理作用从产生与药物(及代谢产物)有关的副作用的极端走向因治疗剂量不足而使治疗周期延长的极端。药物的透皮释放克服了胃肠外给药途径和口服给药途径的许多缺点。除了作为一种非侵入型给药途径以外，一般认为药物透皮给药的优点是避免了首过代谢，更好地调节药物及代谢产物的血浆浓度、从而改进疗法减少副作用，减少给药频率、从而使患者乐于接受和方便使用，尤其是对老年人和在家庭护理的情况下。早老性痴呆(AD)是一种中枢神经系统的神经变性疾病，其后果是进行性痴呆。该疾病的特征在于进行性记忆丧失和其他高级认知功能的衰退。L.F.M.Scinto等《神经病学文献》51,682(1994)；L.L.Heston等《普通精神病学文献》38,1084(1981)；B.A.Yankner,M.M。Mesulman《新英格兰医学杂志》325,1849(1991)；R.D.Terry,R.Katzman《衰老的神经病学》Eds.,51-84,Davis，费城(1983)。大约十分之一的65岁以上老人患有轻度至中度的痴呆。D.A.Evans《美国医学会志》262,2551(1989)。尚未对终止痴呆进展的药物进行研制；不过，已经对吡乙酰胺(nootropics)和代谢活性化合物的早老性痴呆对症治疗作用进行过评价，如长春碱类和麦角碱类，以及烷基黄嘌呤类。特别值得一提的这样一种化合物是丙戊茶碱，(1-(5’-氧己基)-3-甲基-7-丙基黄嘌呤)，它是一种在脑缺血中具有神经保护作用的核苷转运抑制剂，在用于轻度至中度痴呆治疗的安慰剂对照试验中确实对临床参数具有影响。丙戊茶碱的神经保护作用尽管没有急剧改善患者的状况，也降低了恶化的速率。丙戊茶碱在日本已投放市场，用于治疗情绪失调，还作为一种血管舒张剂，治疗脑溢血和脑动脉硬化。丙戊茶碱已被用在早老性痴呆的治疗中，并取得了一定成功。4719212号专利公开了丙戊茶碱的若干给药方法，用于治疗痴呆。所提出的给药方法是口服、直肠、肌内和静脉内给药。所述人的临床每日剂量范围为50或100至1500mg每天，因给药途径而异。给药以剂量单位的方式进行，其中所述剂量单位的量，口服释放为50-800mg，直肠给药为100-1000mg，注射给药为25-600mg。Saletu等《神经精神生物学》24,173(1990-91)和Moller等《药物精神病学》27,159(1994)提到，丙戊茶碱的300mg片剂每日三次给药(例如900mg/天)，饭前1小时服，用于治疗轻度至中度痴呆。这种每日多次的剂量给药方案明显降低了任何患有AD的患者乐于接受的程度，尤其是对老年患者，这一点反过来也不利于任意痴呆阶段中AD的总体治疗。从科学文献中可以找到关于丙戊茶碱及其在人体中代谢的药代动力学信息。M.Nakashima等《基本药物疗法》14,3219(1989)；M.Nakashima等《基本药物疗法》14,3241(1989)；M.Nakashima等《基本药物疗法》14,3255(1989)。它首先受到广泛的肝首过代谢作用，变成无活性的代谢物。丙戊茶碱口服给药后的绝对生物利用度大约为5-10％。药物与食物的相互作用进一步降低了生物利用度。人体中丙戊茶碱的消除半衰期为15-45分钟。因此，因每日多剂量给药的方案、不定的首过代谢和较短的半衰期所致血浆药物和代谢物浓度上的变动，可造成其药理作用从产生与药物及代谢物有关的副作用的极端走向因治疗剂量不足而使治疗周期延长的极端。与口服丙戊茶碱治疗有关的副作用多见头痛、眩晕、胃肠疼痛和恶心。从文献中的药代动力学数据可以得出结论，在用于治疗早老性痴呆的口服给药方案(300mg，每日三次)中，每日多剂量给药方案中的丙戊茶碱血浆浓度应当与单剂量方案相等，没有达到稳定不变的水平。这是由于药物的半衰期非常短的缘故。而且，单次口服300mg后2小时，血浆丙戊茶碱浓度应当约为10ng/ml。假设10ng/ml稳定不变的血浆浓度对早老性痴呆的治疗是有疗效的，那么30mg/天的透皮输入率应当足以保持该目标丙戊茶碱血浆浓度。因此基于这种假设，用于治疗早老性痴呆的透皮丙戊茶碱每日给药剂量明显低于以前被认为是其他非胃肠外给药途径所必需的剂量。除了剂量显著降低以外，丙戊茶碱的透皮释放比起口服、直肠或注射方法来，也提供了其他突出的优点。透皮系统避免了肝脏的首过代谢，因此使到达机体系统中的活性药物的量增加；也排除了不需要的与食物之间发生的相互作用。丙戊茶碱的透皮释放提供了恒定、治疗学上有效的血液浓度，因此在促进副作用减少的同时，使药物疗效达到最大。此外，每天一次的透皮给药方案比起每日多次口服或其他从前的给药技术，更令患者乐于接受和方便使用。透皮给药的持续时间更长(至每周一次)也是可能的。与使用皮下注射或直肠插入的方法相比，患者更加乐于接受，因为这是一种无痛苦的给药方式。本专利技术描述本专利技术的一个目的是提供一种丙戊茶碱的透皮释放系统和方法，它比以前方法具有显著优点，包括避免了首过代谢、更好地调节血浆药物及代谢物浓度、总体剂量更低、患者更乐于接受和方便使用，并且较少对患者和护理者造成外伤。本专利技术的另一个目的是提供一种非侵入性地通过皮肤释放有效量丙戊茶碱的方法。本专利技术进一步的目的是提供一种丙戊茶碱的给药方法，该方法使得药剂在患者血流中的所需浓度在持续时间阶段内维持恒定水平。本专利技术的另一个目的是提供一种方法，该方法在利用最小每日剂量和单位剂量的同时，维持了丙戊茶碱在血流中的所需浓度。借助于一种透皮释放组合物可以实现这些目的和其他目的，该组合物由置于经适当设计的封闭性粘合装置中的丙戊茶碱组成。可选地，本专利技术可以使用有效量的增强剂成分和溶于或混于适当载体媒介物中的丙戊茶碱，该载体媒介物是例如这样一种成分，其选自生物相容的压敏粘合剂和控制粘度的流体，所述流体例如是悬液、乳液或溶液。适当的压敏粘合剂将在随后进行描述。控制粘度的流体包括水，可选地含有一种低级烷醇。在组成具有任意所需粘度的流体时，也可以使用其他可溶于丙戊茶碱/增强剂组合物的惰性成分来代替水。这样的流体可以是单相的，例如溶液，或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于透皮释放丙戊茶碱的系统，该系统包括一个封闭装置，该装置含有：一种释放组合物，该组合物含有载体媒介物和可选的具有透过作用的增强剂，其中有效量的丙戊茶碱均匀分布在该载体媒介物中。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S温卡特施瓦兰，
申请(专利权)人：瑟垃技术有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]