测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法技术

本发明专利技术公开了一种测定2‑氯甲基‑3‑甲基‑4‑(3‑甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法，该方法采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以二极管阵列检测器或紫外检测器为检测器，进行梯度洗脱：0min＜t≤10min、30min＜t≤40min时，流动相为第一洗脱液，由pH5.5～6.5缓冲溶液与甲醇组成，缓冲溶液体积分数为48％～52％，10min＜t≤30min时，流动相为第二洗脱液，由pH5.5～6.5缓冲溶液与乙腈组成，缓冲溶液体积分数为58％～62％，本发明专利技术的方法专属性强、灵敏度高、可快速准确地检测出2‑氯甲基‑3‑甲基‑4‑(3‑甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质。

Determination of 2 chloromethyl methyl 3 4 (3 methoxy propoxy) method of organic impurities in pyridine hydrochloride

The invention discloses a method for determination of 2 chloromethyl methyl 3 4 (3 methoxy propoxy) method of organic impurities in pyridine hydrochloride, this method uses eighteen alkyl silane bonded silica as filler of chromatographic column, with diode array detector and ultraviolet detector, gradient elution: 0min T > 10min, t > 30min 40min, the mobile phase for the first eluate consisted of pH5.5 ~ 6.5 buffer solution and methanol buffer solution, volume fraction of 48% ~ 52%, 10min < T < 30min, the mobile phase was second eluent, composed of pH5.5 ~ 6.5 buffer solution and acetonitrile buffer solution, volume fraction of 58% ~ 62%, the method of the invention has strong specificity, high sensitivity, fast and accurate detection of the 2 chloromethyl methyl 3 4 (3 methoxy propoxy) organic impurities in pyridine hydrochloride.

【技术实现步骤摘要】
测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法
本专利技术属于分析检测领域，具体涉及一种测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法。
技术介绍
2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐(简称为“雷贝氯化物”)，是一种药物中间体，主要用于制备质子泵抑制剂原料药如雷贝拉唑钠、右旋雷贝拉唑钠、雷贝拉唑镁、右旋雷贝拉唑镁等原料药以及相关制剂。雷贝氯化物的合成路线如下：雷贝氯化物中可能存在的有机杂质有羟化物氯代时产生的二氯代副产物(杂质A)、4-位氯代的羟化物(杂质B)，以及残留的起始原料氮氧化物(杂质C)和中间产物羟化物(杂质D)。雷贝氯化物的质量直接影响以其为关键起始原料的原料药及制剂的质量。关于雷贝氯化物中有机杂质的定量测定方法，未见文献报道，因此，开发一种可定量测定雷贝氯化物中有机杂质的方法，具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种快速准确、专属性强、灵敏度高、操作简捷的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：一种测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法，所述方法为HPLC方法，所述HPLC方法采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，采用二极管阵列检测器或紫外检测器，按以下方式进行梯度洗脱：设洗脱时间为t，0min＜t≤10min、30min＜t≤40min时，流动相为第一洗脱液，所述第一洗脱液由pH5.5～6.5缓冲溶液与甲醇组成，按体积百分数计，所述pH5.5～6.5缓冲溶液为48％～52％，其余为甲醇；10min＜t≤30min时，流动相为第二洗脱液，所述第二洗脱液由pH5.5～6.5缓冲溶液与乙腈组成，按体积百分数计，所述pH5.5～6.5缓冲溶液为58％～62％，其余为乙腈。上述的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法中，优选的，所述pH5.5～6.5缓冲溶液采用pH6.0缓冲溶液。上述的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法中，优选的，0min＜t≤10min、30min＜t≤40min时，所述流动相为第一洗脱液，所述第一洗脱液由pH6.0缓冲溶液与甲醇组成，按体积百分数计，所述pH6.0缓冲溶液为50％，其余为甲醇；10min＜t≤30min时，所述流动相为第二洗脱液，所述第二洗脱液由pH6.0缓冲溶液与乙腈组成，按体积百分数计，所述pH6.0缓冲溶液为60％，其余为乙腈。上述的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法中，优选的，所述pH5.5～6.5缓冲溶液的浓度范围为0.002mo1/L～0.05mol/L；和/或，检测波长为254nm～300nm；和/或，所述流动相的流速为0.8mL/min～1.2mL/min；和/或，柱温为25℃～40℃。上述的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法中，更优选的，所述pH5.5～6.5缓冲溶液的浓度范围为0.005mo1/L～0.015mol/L；和/或，所述检测波长为264nm；和/或，所述流动相的流速为1.0mL/min；和/或，柱温为30℃。上述的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法中，优选的，所述pH5.5～6.5缓冲溶液为pH5.5～6.5磷酸盐缓冲溶液。上述的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法中，优选的，所述色谱柱为YMCTriart-C18柱。上述的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法中，优选的，所述HPLC方法具体包括以下步骤：(1)有机杂质标准曲线的建立：分别称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品和2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐对照品适量，用甲醇溶解并稀释，配制成一系列不同浓度的混合对照品溶液，其中含杂质A、杂质B、杂质D和2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐的浓度均在4μg/ml～0.5μg/ml范围内，含杂质C的浓度在2μg/ml～0.25μg/ml范围内，在所述HPLC方法的色谱条件下进行测定，记录色谱图，以各组分峰面积对其浓度作图，得到各组分的标准曲线；(2)待测样品中有机杂质含量的测定：将2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐待测样品用甲醇溶解并稀释，制成浓度为1mg/ml的供试品溶液，采用所述HPLC方法，在所述步骤(1)相同的色谱条件下进行测定，记录色谱图，供试品溶液中已知杂质A～D的浓度根据所述步骤(1)中对应杂质的标准曲线求得，供试品溶液中未知杂质的浓度根据所述步骤(1)中2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐的标准曲线求得，再利用供试品溶液中各杂质浓度除以供试品溶液的浓度，得到待测样品中各杂质的含量。上述的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法中，所述有机杂质包括杂质A、杂质B、杂质C和杂质D：所述杂质A为：所述杂质B为：所述杂质C为：所述杂质D为：上述的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法中，所述HPLC方法中，杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐均完全分离，各相邻峰之间的分离度均大于1.5；杂质A、杂质B或杂质D在供试品中的质量百分比为0.05％时，信噪比均不低于10，即杂质A、杂质B或杂质D的定量限均达到0.05％；杂质C在供试品中的质量百分比为0.025％时，信噪比不低于10，即杂质C的定量限达到0.025％。本专利技术的测定方法中，色谱图出峰顺序为杂质C、杂质D、杂质B、雷贝氯化物和杂质A，各相邻峰之间的分离度均大于1.5。供试品溶液的色谱图中如显示出与已知杂质相同保留时间的色谱峰，按外标法以峰面积计算各杂质的含量，杂质C不得过0.1％，杂质A、杂质B和杂质D均不得过0.2％；未知杂质以雷贝氯化物为对照品按外标法以峰面积计算各未知杂质的含量，均不得过0.2％，杂质总量不得过1.0％。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术对2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐(雷贝氯化物)中有机杂质进行分析，采用C18色谱柱快速准确地测定雷贝氯化物中的有机杂质，保证了雷贝氯化物的质量可控，在原料药合成和制剂生产过程的质量控制方面具有重要意义。目前尚未检索到测定雷贝氯化物中有机杂质的HPLC方法。本专利技术提供的雷贝氯化物中有机杂质检测方法，可快速准确地检测出雷贝氯化物中有机杂质，该方法的专属性强，灵敏度高，操作简捷，可较好地控制雷贝氯化物生产和应用过程中的质量。附图说明图1为本专利技术实施例1中空白溶液甲醇的典型HPLC图谱(波长264nm)。图2为本专利技术实施例1中分离度试验溶液的典型HPLC图谱(波长264nm)。图3为本专利技术实施例1中灵敏度溶液的典型HPLC图谱(波长264nm)。图4为本专利技术实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种测定2‑氯甲基‑3‑甲基‑4‑(3‑甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法，其特征在于，所述方法为HPLC方法，所述HPLC方法采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，采用二极管阵列检测器或紫外检测器，按以下方式进行梯度洗脱：设洗脱时间为t，0min＜t≤10min、30min＜t≤40min时，流动相为第一洗脱液，所述第一洗脱液由pH5.5～6.5缓冲溶液与甲醇组成，按体积百分数计，所述pH5.5～6.5缓冲溶液为48％～52％，其余为甲醇；10min＜t≤30min时，流动相为第二洗脱液，所述第二洗脱液由pH5.5～6.5缓冲溶液与乙腈组成，按体积百分数计，所述pH5.5～6.5缓冲溶液为58％～62％，其余为乙腈。

【技术特征摘要】
1.一种测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法，其特征在于，所述方法为HPLC方法，所述HPLC方法采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，采用二极管阵列检测器或紫外检测器，按以下方式进行梯度洗脱：设洗脱时间为t，0min＜t≤10min、30min＜t≤40min时，流动相为第一洗脱液，所述第一洗脱液由pH5.5～6.5缓冲溶液与甲醇组成，按体积百分数计，所述pH5.5～6.5缓冲溶液为48％～52％，其余为甲醇；10min＜t≤30min时，流动相为第二洗脱液，所述第二洗脱液由pH5.5～6.5缓冲溶液与乙腈组成，按体积百分数计，所述pH5.5～6.5缓冲溶液为58％～62％，其余为乙腈。2.根据权利要求1所述的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法，其特征在于，所述pH5.5～6.5缓冲溶液采用pH6.0缓冲溶液。3.根据权利要求2所述的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法，其特征在于，0min＜t≤10min、30min＜t≤40min时，所述流动相为第一洗脱液，所述第一洗脱液由pH6.0缓冲溶液与甲醇组成，按体积百分数计，所述pH6.0缓冲溶液为50％，其余为甲醇；10min＜t≤30min时，所述流动相为第二洗脱液，所述第二洗脱液由pH6.0缓冲溶液与乙腈组成，按体积百分数计，所述pH6.0缓冲溶液为60％，其余为乙腈。4.根据权利要求1所述的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法，其特征在于，所述pH5.5～6.5缓冲溶液的浓度范围为0.002mo1/L～0.05mol/L；和/或，检测波长为254nm～300nm；和/或，所述流动相的流速为0.8mL/min～1.2mL/min；和/或，柱温为25℃～40℃。5.根据权利要求4所述的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法，其特征在于，所述pH5.5～6.5缓冲溶液的浓度范围为0.005mo1/L～0.015mol/L；和/或，所述检测波长为264nm；和/或，所述流动相的流速为1.0mL/min；和/或，柱温为30℃。6.根据权利要求1～5中任一项所述的测定2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐中有机杂质的方法，其特征在于，所述pH5.5～6.5缓冲溶液为pH5.5～6.5磷酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭淑珍，卢静荷，
申请(专利权)人：长沙理工大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43