含ω‑3脂肪酸酯和他汀类的口服给药复合制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含ω‑3脂肪酸酯和他汀类的药物复合制剂。本发明专利技术口服给药复合制剂包含含有他汀类的片剂，其被包封在包含ω‑3脂肪酸酯的胶囊中，并且因此制剂原则上完全阻断外部环境，例如水、低pH等，并且具有表现出稳定性高、崩解速率和溶出率优异的优点。

Omega 3 fatty acid ester containing oral and statin drug compound preparation

The present invention relates to pharmaceutical compositions containing Omega 3 fatty acid ester and statins. The oral administration of compound preparation containing tablets containing statins, which are enclosed in a capsule containing 3 omega fatty acid ester, and hence the formulation principle completely blocked the external environment, such as water, low pH, and has exhibited high stability and disintegration rate and the dissolution rate of outstanding advantages.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含ω-3脂肪酸酯和他汀类的口服给药复合制剂
本专利技术涉及含有ω-3脂肪酸酯和他汀类的复合制剂。
技术介绍
ω-3脂肪酸酯在降低血清甘油三酯(TG)水平、收缩和舒张血压和脉率以及凝血因子VII-磷脂复合物的活性中起作用，且没有任何副作用。已知他汀类药物将冠心病(CHD)的风险降低至其原始水平的约三分之一，但是它们对TG和血清高密度脂蛋白(HDL)只具有有限的作用。因此，含有HMG-CoA还原酶抑制剂和ω-3脂肪酸酯的复合制剂的优点在于，它们可以同时有效降低需要控制甘油三酯水平的高胆固醇血症患者血液中的胆固醇和甘油三酯水平。对此，对制备含有两种药物的复合制剂已经进行了各种尝试。例如，韩国专利申请公开号10-2012-0109950(文献1)描述了含有ω-3脂肪酸酯和HMG-CoA还原酶抑制剂的口服复合组合物及其方法，另外，2)韩国专利申请公开号10-2013-0104059(文献2)公开了一种药物复合制剂，其含有ω-3脂肪酸内层、水性聚合物中间层，以及HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的外层。此外，美国专利申请公开第2013-0115281号(文献3)公开了多相软明胶制剂，其中包含含有预处理他汀类化合物的固体剂型的软明胶制剂和含有ω-3脂肪酸酯的软明胶制剂互相附着。然而，文献1和2中公开的专利技术涉及的制剂中他汀类均匀地包覆在含有ω-3的外层上。因此，与普通片剂相比，这些制剂具有非常大的表面积，因此，这些制剂可因为与外部环境(如水分、低pH等)相互作用而导致稳定性和内容物降低并造成杂质增加。因此，控制他汀类的溶出模式是非常困难的，并且很可能在维持均匀含量方面存在问题。在文献3中所公开的专利技术情况中，其也是他汀类可与外部水分相互作用的制剂，从而引起稳定性和含量降低以及杂质增加的问题。在这种情况下，本专利技术人努力开发其中混合了他汀类和ω-3的复合制剂，结果，他们开发了可以克服上述专利技术缺点的制剂，从而完成了本专利技术。公开内容技术问题本专利技术的一个目的是提供一种含有ω-3脂肪酸酯和他汀类的复合制剂，其具有优异的稳定性，可抑制杂质的增加，并且能防止他汀类药物含量的下降。本专利技术的另一个目的是提供一种含有ω-3脂肪酸酯和他汀类的复合制剂，其具有优异的崩解速率和溶出率。技术方案一方面，本专利技术提供了一种用于口服给药的复合制剂，包括：含有ω-3脂肪酸酯的胶囊；和含有他汀类的片剂，其包封于所述胶囊内。在上述复合制剂中，含有他汀类的片剂还可以含有崩解剂，含有他汀类的片剂可以是用薄膜包衣基质包覆的片剂。在一个示例性实施方案中，所述胶囊的壳可以由至少一种选自以下的组分组成：阿拉伯树胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、印度胶、瓜尔胶、槐豆胶、塔拉胶、魔芋胶、藻胶、琼脂、卡拉胶、果胶、甘露聚糖、甘油、明胶和黄原胶。在另一个示例性实施方案中，所述制剂可以是用于口服给药的复合制剂，其中在普通桨法的条件下，复合制剂所包含的他汀类于30分钟-1小时内的溶出量相对于所述复合制剂的总重量为70wt％-85wt％；或在篮法的条件下，复合制剂所包含的他汀类于30分钟-1小时内的溶出量相对于所述复合制剂的总重量为70wt％-85wt％。本专利技术的有益效果本专利技术的口服给药复合制剂包括含有ω-3脂肪酸酯的胶囊和包含包封在该胶囊中的含有他汀类的片剂，并且含有他汀类的片剂完全与外部环境(例如水、低pH等)隔离。因此，本专利技术的口服给药复合制剂具有表现出高稳定性、优异的崩解速率及溶出率的优点。此外，尽管含有他汀类药物的片剂被包封在胶囊中，本专利技术口服给药复合制剂依然表现出高崩解和溶解速率。此外，本专利技术的用于口服给药的复合制剂在合适的时间范围内崩解和溶出，因此他汀类可以避免暴露于胃酸。另外，由于胶囊的壳是透明的，所以包含在其中的他汀的片剂从外部用肉眼是可见的，因此，本专利技术的复合制剂通过使顾客信赖而具有心理和广告效应等等。简要附图说明图1图解说明本专利技术口服给药复合制剂的优异溶出率。图2图解说明了本专利技术实施例1制备的口服给药复合制剂的图像。最佳实施方式下文中将对本专利技术进行详细描述。本专利技术涉及一种口服给药复合制剂，其包括含有ω-3脂肪酸酯的胶囊；和包封在该胶囊中的含有他汀类的片剂，并且在示例性实施方案中，所述复合制剂可以是药物复合制剂。如本文所用，术语“胶囊”是指通过将药剂或药物填充到胶囊中或通过在胶囊中形成包囊作用而制备的物质，术语“片剂”是指在添加添加剂之后将药剂或药物压缩成特定形状而制备的物质。ω-3脂肪酸酯可以在降低血清甘油三酯(TG)水平、降低收缩和舒张血压和脉率以及降低凝血因子VII-磷脂复合物的活性中起作用，在人体内几乎没有副作用。如本文所用，术语“ω-3脂肪酸”包括所有被称为ω-3不饱和脂肪酸、ω-3高度不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸(PUFA)的那些，还包括二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、花生四烯酸(ARA)、二十二碳五烯酸、α-亚麻酸、其混合物等。在一个示例性实施方案中，ω-3脂肪酸可以是ω-3脂肪酸烷基酯。他汀类可以通过抑制HMG-CoA还原酶(其控制体内的胆固醇生成速率)延迟胆固醇产生或者通过提高肝脏去除已经存在于血液中低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的能力来降低血液中的胆固醇水平。也就是说，他汀类的主要作用是降低LDL胆固醇水平。已知他汀类药物将冠心病(CHD)的风险降低至其原始水平的约三分之一，但是它们对TG和血清高密度脂蛋白(HDL)仅具有有限的作用。高胆固醇血症和组合血脂异常的患者LDL和TG水平上升，因此显而易见的是，当LDL和TG水平都高时，联合施用ω-3脂肪酸酯和他汀类可以是有效的。因此，联合ω-3脂肪酸酯和他汀类的口服给药复合制剂不仅被预期能够提供如上所述的优异效果，而且期待其解决患者需要服用两种不同药物的不便，因此具有改善药物依从性的优点。然而，包含两种或多种活性成分的复合制剂可能具有这样的问题：两种或多种药物可以彼此反应，并且部分成分的溶出、崩解等可能成为其它成分的问题，因此将有待在体内应用的这些成分制成制剂对于本领域普通技术人员而言并不容易。例如，在复合制剂中，其中包含ω-3脂肪酸酯的制剂存在于复合制剂的核心部分附近，而他汀类则被设置在核心部分的表面，在施用于人体时，需要将所需的他汀类涂覆在核心部分的表面，因此与一般片剂相比，产生了非常大的表面积。在本领域，众所周知由于外部环境(水分、由于含CO2的空气引起的低pH等)造成他汀类的不稳定性。由于外部环境的因素，当他汀类与空气接触的面积变大时，可能出现诸如稳定性及他汀类含量降低、杂质增加等问题。由于上述的问题，在没有相应权威机构批准的情况下不能进入商业市场的药物可能面临这样的问题，即它们不能在工业上适用。另外，在上述制剂中，当他汀类被设置在核心部分的表面时，极难控制溶出模式，并且很有可能在含量的均一性方面出现问题。因此，本领域普通技术人员的许多试验和错误对于完成这种制剂是不可避免的，因此增加了其开发的成本。此外，可以考虑多相软明胶制剂，例如互相附着的软明胶制剂(包括含有他汀类的固体制剂)和软明胶制剂(含有ω-3脂肪酸酯)。即使在这种情况下，他汀类仍然处于与外部水分和空气相互作用的相同条件下，因此不能解决他汀类稳定性及含量降低以及增加杂质的问题。在本专利技术的复合制剂中，制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服给药复合制剂，包含：含有ω‑3脂肪酸酯的胶囊；和含有他汀类的片剂，其包封于所述胶囊内。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.13 KR 10-2014-01054631.一种口服给药复合制剂，包含：含有ω-3脂肪酸酯的胶囊；和含有他汀类的片剂，其包封于所述胶囊内。2.如权利要求1所述的口服给药复合制剂，其特征在于，所述他汀类选自下组中的至少一种：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的口服给药复合制剂，其特征在于，所述含有他汀类的片剂还含有崩解剂。4.如权利要求3所述的口服给药复合制剂，其特征在于，所述崩解剂选自下组中的至少一种：羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、琼脂粉、甲基纤维素、膨润土、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙、柠檬酸钙、月桂基硫酸钠、无水硅酸、葡聚糖、离子交换树脂、聚乙酸乙烯酯、甲醛、酪蛋白、直链淀粉、瓜尔胶、碳酸氢钠、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙、凝胶化淀粉、阿拉伯树胶、支链淀粉、果胶、聚磷酸钠、乙基纤维素、白糖、硅酸镁铝、D-山梨醇、交聚维酮、DST，交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠。5.如权利要求3所述的口服给药复合制剂，其特征在于，其中所述崩解剂选自下组中的至少一种：交聚维酮、DST、交联羧甲基纤维素钠和...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔然雄，河大喆，赵相珉，宋熙用，权仁浩，梁承珍，闵炳九，金娥英，
申请(专利权)人：韩国联合制药株式会社，联合科学研究发展中心，
类型：发明
国别省市：韩国,KR