包含莫沙必利和雷贝拉唑的片包片复合制剂制造技术

本发明专利技术涉及片包片形式的复合制剂，其由内核和外层部分组成，所述内核含有作为活性成分的雷贝拉唑，所述外层部分包括缓释层和速释层的双层结构并且含有作为活性成分的莫沙必利。本发明专利技术的片包片复合制剂的特征在于，即使每天一次施用一片也发挥足够的雷贝拉唑和莫沙必利的药理活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含莫沙必利和雷贝拉唑的片包片复合制剂
本申请要求于2017年12月17日递交的韩国专利申请10-2017-0172473号的优先权及权益，本文通过援引并入其整体公开内容。本专利技术涉及片包片(tablet-in-tablet)配方的组合制剂，其由内核和外层部分组成，所述内核含有作为活性成分的雷贝拉唑(rabeprazole)，所述外层部分含有作为活性成分的莫沙必利(mosapride)并且具有缓释层和速释层的双层结构。
技术介绍
莫沙必利是选择性血清素(serotonin)5-羟色胺4(下文称为“5-HT4”)受体激动剂，其是一种通过选择性刺激仅存在于肌间神经丛的血清素5-HT4受体而促进乙酰胆碱在神经末梢释放的药物，其中乙酰胆碱收缩消化道的平滑肌并促进消化道的活动，从而在糖尿病性胃病、消化不良、胃炎和胃食管反流病的治疗中显示出优异的疗效。莫沙必利是一种安全的药物，其没有因西沙必利(cisapride)(一种非选择性5-HT4受体激动剂)所显示出的因QT间隔延长而导致心律失常或心源性猝死的风险，并且没有诸如中枢神经系统(CNS)副作用(锥体束外症状)或高催乳素血症(泌乳、男性乳房发育症)等副作用，且没有多巴胺2(D-2)受体拮抗作用。同时，作为苯并咪唑衍生物的雷贝拉唑是一种抑制胃酸分泌的药物，被称为质子泵抑制剂(PPI)，其通过抑制胃粘膜的胃壁细胞表面的H+/K+ATP酶来抑制胃酸分泌。此外，雷贝拉唑诱导对基础酸分泌和通过刺激的酸分泌的抑制，因此作为消化性溃疡和十二指肠溃疡等的治疗剂而受到关注。r>尽管具有相似药物功效的两种成分的组合制剂具有可以代替联合疗法、改善患者的用药便利性并且比联合施用各药物更为经济的优点，但仍存在对因药物间相互作用而在体内可能出现的溶出模式变化或副作用的顾虑。同时，在韩国公开待审专利申请2016-0080449号中提出了莫沙必利和雷贝拉唑组合制剂的各种配方，但是出于改善生物利用度，对于包含雷贝拉唑作为内核和莫沙必利缓释制剂作为外层部分的片包片组合制剂的具体详细组成和剂型还要做很多研究。
技术实现思路
[技术问题]本专利技术旨在提供一种片包片组合制剂，其克服了与雷贝拉唑和莫沙必利组合制剂有关的常规技术的缺点，并改善了生物利用度和用药便利性，并且本专利技术的片包片组合制剂通过一天仅口服施用一次单片片剂而具有与施用一次单片雷贝拉唑片剂和三次单片莫沙必利速释片剂相同的效果。[技术方案]本专利技术的一个方面提供了一种片包片组合制剂，其由以下组成：含有作为活性成分的雷贝拉唑或其药学上可接受的盐的内核；和含有作为活性成分的莫沙必利或其药学上可接受的盐的外层部分，其中，所述内核的整个表面被所述外层部分包围。另外，所述外层部分具有速释层和缓释层的双层结构，所述速释层含有活性成分、填料、崩解剂和添加剂，且所述缓释层含有活性成分、填料、崩解剂、释放调节剂和添加剂。由于内核含有雷贝拉唑作为活性成分，且外层部分具有速释层和缓释层的双层结构并且含有莫沙必利作为活性成分，因此本专利技术的片包片组合制剂通过一天仅口服施用一次单片片剂而具有与通常一天施用三次单片莫沙必利片剂和一次单片雷贝拉唑片剂相同的效果。在这种情况下，外层部分的缓释层和速释层的重量比为1:1.5至1:2.5，并且内核相对于外层部分的各层的位置可以根据该重量比而变化。具体地，内核被定位成更为朝向外层部分的速释层一侧，从而显示出更好的溶出内核活性成分的效果，并保持了片剂的稳定性。如上所述，由于内核被定位成更为朝向外层部分的速释层一侧，因而被外层部分的速释层所包围的内核表面的面积大于被外层部分的缓释层所包围的内核表面的面积。当速释层相对于缓释层的比例小于上述范围时，内核不会迅速分离和溶出，因此溶出可能会延迟，而另一方面，当该比例超过上述范围，则压片时内核的稳定性下降，因此在溶出时容易产生裂纹。在外层部分的缓释层中，使用粘度为75,000mPa·s至140,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素与粘度为3000mPa·s至5,600mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物作为释放调节剂，并且相对于释放调节剂的总重量，优选地，粘度为75,000mPa·s至140,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的含量为60重量％至70重量％，而粘度为3000mPa·s至5,600mPa·s的羟丙基甲基纤维素的含量为30重量％至40重量％。当释放调节剂的组成比落在上述范围之外时，活性成分的溶出过度延迟，或者活性成分在早期过度释放，从而未展示出充分的缓释效果。外层部分的速释层和缓释层均含有柠檬酸莫沙必利作为活性成分。在这种情况下，速释层优选含有4mg至6mg的该活性成分，而缓释层优选含有9mg至12mg的该活性成分。当速释层含有少于4mg的活性成分或缓释层含有少于9mg的活性成分时，活性成分在早期不能充分溶出，因此没有展示出与一天施用三次相当的药理效果。另一方面，当速释层含有大于6mg的活性成分或缓释层含有大于12mg的活性成分时，活性成分的血液浓度可能过度增加，因此可能会出现诸如呕吐和头晕等副作用。根据本专利技术的片包片组合制剂，相对于缓释层的总重量，外层部分的缓释层包含12重量％至16重量％的柠檬酸莫沙必利和20重量％至40重量％的释放调节剂。当释放调节剂的含量小于20重量％时，不能充分实现缓释，而当含量大于40重量％时，活性成分的溶出过度延迟，因此药理效果下降。由于本专利技术的片包片组合制剂具有外层部分包围内核的结构，因此整个制剂的尺寸取决于内核的尺寸。因此，内核的总重量出于患者的用药便利性优选为70mg以下，而出于保持压片时内核的稳定性优选为30mg以上，更优选为40mg至60mg。另外，内核可以用肠溶包衣剂包覆以提高雷贝拉唑的生物利用度。另外，包括内核和外层部分的片包片组合制剂的总重量出于稳定性优选为250mg以上，而出于患者的用药便利性优选为350mg以下。通过包括以下步骤的方法来制备本专利技术的片包片组合制剂：制备含有作为活性成分的雷贝拉唑或其药学上可接受的盐的内核；制备速释层粒料和缓释层粒料，所述速释层粒料含有作为活性成分的莫沙必利或其药学上可接受的盐、填料、崩解剂和添加剂，所述缓释层粒料含有作为活性成分的莫沙必利或其药学上可接受的盐、填料、崩解剂、释放调节剂和添加剂；将速释层粒料进给至压片机的冲模内；将内核添加至已进给了速释层粒料的冲模；对已添加了内核的冲模施加预压(pre-pressure)；将缓释层粒料进给至已施加了预压的冲模；并且在对已进给了缓释层粒料的冲模施加主压(mainpressure)的同时进行压片。当进行所述步骤时，特别是以如下顺序进行时：进给速释层粒料的步骤；添加内核的步骤；施加预压的步骤；进给缓释层粒料的步骤；在施加主压的同时进行压片的步骤，最优选地展示出内核相对于外层部分的位置和片剂的稳定性。另外，预压优选为0.5kgf/cm2至2kgf/cm2，且主压优选为3kgf/本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有莫沙必利和雷贝拉唑的口服用片包片组合制剂，所述片包片组合制剂由以下组成：/n含有作为活性成分的雷贝拉唑或其药学上可接受的盐的内核；和/n含有作为活性成分的莫沙必利或其药学上可接受的盐的外层部分，/n其中，所述内核的整个表面被所述外层部分包围，并且/n所述外层部分具有速释层和缓释层的双层结构，所述速释层含有活性成分、填料、崩解剂和添加剂，且所述缓释层含有活性成分、填料、崩解剂、释放调节剂和添加剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171214 KR 10-2017-01724731.一种含有莫沙必利和雷贝拉唑的口服用片包片组合制剂，所述片包片组合制剂由以下组成：
含有作为活性成分的雷贝拉唑或其药学上可接受的盐的内核；和
含有作为活性成分的莫沙必利或其药学上可接受的盐的外层部分，
其中，所述内核的整个表面被所述外层部分包围，并且
所述外层部分具有速释层和缓释层的双层结构，所述速释层含有活性成分、填料、崩解剂和添加剂，且所述缓释层含有活性成分、填料、崩解剂、释放调节剂和添加剂。


2.如权利要求1所述的片包片组合制剂，其中，所述外层部分的所述缓释层和所述速释层的重量比为1:1.5至1:2.5。


3.如权利要求1所述的片包片组合制剂，其中，被所述外层部分的速释层所包围的内核表面的面积大于被所述外层部分的缓释层所包围的内核表面的面积。


4.如权利要求1所述的片包片组合制剂，其中，使用粘度为75,000mPa·s至140,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素与粘度为3000mPa·s至5,600mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物作为所述释放调节剂，并且相对于所述释放调节剂的总重量，粘度为75,000mPa·s至140,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的含量为60重量％至70重量％，而粘度为3000mPa·s至5,600mPa·s的羟丙基甲基纤维素的含量为30重量％至40重量％。


5.如权利要求1所述的片包片组合制剂，其中，所述外层部分的速释层含有4mg至6mg的所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：金炳陈，宋熙用，崔然雄，金圣烨，
申请(专利权)人：韩国联合制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR