本发明专利技术涉及用于预防或治疗肝纤维化或肝硬化的药物组合物，更具体地，涉及用于预防或治疗肝纤维化或肝硬化的药物组合物，其包含含金药剂。本发明专利技术的药物组合物通过包含含金药剂作为活性成分，不仅促进巨噬细胞的M2型转化，而且由于TREM‑2表达的增加而抑制星状细胞的活化，因此可以有效地用作用于预防、治疗或改善肝纤维化或肝硬化的药物组合物、食品组合物等。此外，含金药剂，例如醋硫葡金、硫代苹果酸金钠和葡糖硫金长期以来用于治疗不同的疾病(类风湿性关节炎)，因此它们具有不太可能引起不良作用的优点。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含含金药剂的、用于预防或治疗肝纤维化或肝硬化的药物组合物
本专利技术涉及一种用于预防或治疗肝纤维化或肝硬化的药物组合物，更具体地，涉及一种具有含金药剂的、用于预防或治疗肝纤维化或肝硬化的药物组合物。
技术介绍
肝脏在细胞内和细胞外物质的代谢中具有重要的作用，并且是一种连续产生酶反应以及能量代谢的生物器官。目前在韩国，肝炎、肝硬化以及伴随着循环性疾病的肝癌在慢性疾病中占有较大的百分比，且它们也是因病致死的主要原因。具体地，与发达国家相比，韩国有着相对较高的饮酒人群百分比，且由于重度酗酒与肝损的高风险相关，韩国人对肝脏相关疾病的严重性非常担心。由于病毒感染或饮酒造成对肝组织的持续性损伤会导致肝纤维化或肝癌。因此，有必要开发一种预防或治疗肝脏相关疾病的药物组合物，其可以减少肝脏组织的损伤并基本上能够对其进行治疗。具体地，肝纤维化是与慢性肝脏疾病(例如肝炎等)相伴随的生理性适应性反应，其是指这样一种状态：损伤的肝脏组织转化为纤维组织，如胶原，而不恢复为正常的肝脏细胞。尽管肝纤维化是一种在损伤组织修复过程中的生理性适应性反应，但由于肝脏组织被纤维组织替换，不能行使肝脏原有的所有功能(例如体内物质的代谢、胆汁酸的分泌等)，肝功能的退化在所难免。由于持续、重复的肝纤维化会导致肝硬化且可能导致死亡，因此在制药学方面，开发合适的治疗性药物就成了一个重要的课题。然而，肝纤维化代谢本身还没有被清晰地解读，因此开发合适的治疗性药物仍然悬而未决。最近据发现，转化生长因子-β(TGF-β)，是一种由肝脏枯否巨噬细胞和星状细胞释放的细胞因子，是一种肝纤维化的重要介质。此外，据先前报道，采用TGF-β抗体及其反义RNA对TGF-β反应进行的阻断、以及细胞TGF-β受体的修饰显著抑制了肝纤维化的进程。然而，这些研究仅简单地在实验水平进行，尚未有临床使用的药物。如上所述，开发一种对肝纤维化或肝硬化有效的治疗剂是一个重大课题，已有开展相关的研究(韩国专利号10-0949417)，但进展缓慢。公开内容技术问题因此，本专利技术牢记现有技术中的上述问题，本专利技术的一个方面就是提供一种预防或治疗肝纤维化或肝硬化的药物组合物，其包含含金的药剂作为活性成分。然而，本专利技术所完成的目的不仅限于上述目的，而以上未提及的目的将通过以下说明为本领域技术人员所理解。技术方案本专利技术的一个方面是提供一种预防或治疗肝纤维化或肝硬化的药物组合物，其包含含金的药剂作为活性成分。在本专利技术的一个示例性实施方案中，所述含金的药剂可以选自以下的至少一种：醋硫葡金(auranofin)、硫代苹果酸金钠(sodiumaurothiomalate)、葡糖硫金(aurothioglucose)、硫代硫酸金钠(sodiumaurothiosulfate)以及硫代苹果酸金二钠。在本专利技术的另一个示例性实施方案中，所述组合物可以促进向M2型巨噬细胞的转化。在本专利技术的另一个示例性实施方案中，所述组合物可以增加在骨髓细胞2上表达的触发受体(TREM-2)的表达。另外，本专利技术提供用于预防或改善肝纤维化或肝硬化的保健功能性食品组合物，其包含含金药剂作为活性成分。在本专利技术的示例性实施方案中，所述含金的药剂可以选自以下的至少一种：醋硫葡金、硫代苹果酸金钠、葡糖硫金、硫代硫酸金钠以及硫代苹果酸金二钠。此外，本专利技术提供了治疗肝纤维化或肝硬化的方法，其包括向一对象施用含金药剂。另外，本专利技术提供含金药剂在制备用于预防或治疗肝纤维化或肝硬化的药物中的用途。本专利技术的有益效果本专利技术的药物组合物通过包含含金药剂作为活性成分，不仅促进巨噬细胞的M2型转化，而且由于TREM-2表达的增加而抑制星状细胞的活化，因此，预期有效地用作用于预防，治疗或改善肝纤维化或肝硬化的药物组合物，食品组合物等。另外，含金药剂如醋硫葡金、硫代苹果酸金钠以及葡糖硫金长期以来用于治疗不同的疾病(类风湿性关节炎)，因此它们的优点在于不太可能引起不良作用。此外，预计含金药剂能有效治疗由纤维化(如肾纤维化)引起的其它疾病。附图简要说明图1显示了说明巨噬细胞的M1/M2转化特征以及由其诱导的细胞因子的示意图。图2显示了多种含金药剂的化学结构。图3a显示了从人肝纤维化患者以及四氯化碳(CCl4)诱导的肝纤维化小鼠模型中分离的肝组织中，作为M2型巨噬细胞标志物的TREM-2表达增加/减少的确认结果。图3b显示了用TREM-2过表达的巨噬细胞来源的培养基处理MEF细胞后，α-SMA和胶原蛋白la1表达增加/减少的确认结果。图4显示了在RAW264.7细胞经LPS/IFN-γ处理后转化为M1型巨噬细胞的情况下，用醋硫葡金处理后RAW264.7细胞后iNOS和TREM-2表达增加/减少的确认结果。图5显示了在用醋硫葡金处理RAW264.7细胞后，通过用培养基处理MEF细胞后α-SMA表达的增加/减少的确认结果。图6显示了醋硫葡金处理四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠模型之后进行H&E染色的肝组织纤维化评分的评价结果；以及一些肝组织粉碎后的α-SMA和胶原-1a1的定量结果。图7a显示了在通过用LPS/IFN-γ处理后RAW264.7细胞分化成M1型巨噬细胞的情况下，分别用硫代苹果酸金钠和葡糖硫金处理RAW264.7细胞后，iNOS表达的增加/减少的确认结果。图7b示出了在通过用IL-4处理后RAW264.7细胞分化为M2型巨噬细胞的情况下，分别用硫代苹果酸金钠和葡糖硫金处理RAW264.7细胞后，精氨酸酶-1的表达增加/减少的确认结果。最佳实施方式关于肝纤维化的过程，是肝细胞的破坏和星状细胞通过胶原形成来修复被破坏的肝细胞的作用，已引起许多研究者的注意。然而，本专利技术集中于在肝细胞中具有巨噬细胞功能的枯否细胞(Kupffercell)和透入血流中的骨髓来源的巨噬细胞的作用。巨噬细胞可以根据其分化过程大致分为两种表型。M1型巨噬细胞主要通过脂多糖(LPS，一种来源于细菌的内毒素)和干扰素-γ(IFN-γ)刺激产生。已知M1型巨噬细胞通过诱导肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白细胞介素-6(IL-6)和诱生型一氧化氮合酶(iNOS)，参与细胞吞噬作用并伴有炎症反应的放大，这是巨噬细胞的特征性功能；而通过白细胞介素-4(IL-4)、TGF-β等分泌产生的M2型巨噬细胞诱导抗细胞因子如IL-10和精氨酸酶，已知它们参与诸如组织修复等反应(参见图1)。最近的一个报道显示，M1/M2的转化影响着纤维化信号传导。根据其它报道，M1巨噬细胞造成的炎症进展的恶化导致了纤维化的恶化，而M2巨噬细胞通过表达精氨酸酶-1抑制了Th2炎症反应以及肾纤维化。因此，为了预防和治疗肝纤维化和肝硬化，可以使用能够适当地控制M1/M2转化的药物。在这种情况下，本专利技术人进行了许多努力以开发可适当控制M1/M2转化的药物。结果，他们首次发现，已经用于不同用途的含金药剂可以通过将巨噬细胞转化为M2型并增加在骨髓细胞2(TREM-2)上表达的触发受体的表达来抑制肝纤维化，从而完成了本专利技术。在下文中将更详细地描述本专利技术。本专利技术提供了一种用于预防或治疗肝纤维化或肝硬化的药物组合物，其包含含金药剂作为活性成分。如本文所用，术语“预防”是指通过施用本专利技术药物组合物来抑制或延迟肝纤维化或肝硬化发生的所有活性。如本文所本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗肝纤维化或肝硬化的方法，包括向一对象施用含金的药剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.21 KR 10-2014-0108907;2015.08.19 KR 10-2011.一种治疗肝纤维化或肝硬化的方法，包括向一对象施用含金的药剂。2.如权利要求1所述的方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜建旭，金懦然，尹卿禄，
申请(专利权)人：韩国联合制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR
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