第一阶段包含孕激素/雌激素并且第二阶段包含孕激素的口服避孕制剂制造技术

本发明专利技术提供一种避孕的方法，该方法包括每个月经周期的２８天中从月经周期的第一天开始给予育龄妇女日剂量相当于３０－１５０μｇ左炔诺孕酮的孕激素和日剂量相当于１０－２０μｇ炔雌醇的雌激素的组合物２３－２５天，然后给予日剂量相当于１０－１００μｇ左炔诺孕酮的孕激素３－５天。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】第一阶段包含孕激素/雌激素并且第二阶段包含孕激素的口服避孕制剂专利技术背景绝大多数口服避孕药由孕激素和雌激素组合而成，每28天的循环周期中，并行给予21天的药物，然后7天不给药或者给予7天的空白药物。成功的口服避孕产品的最重要的方面是避孕有效、周期控制的好(没有出血斑和突破性出血以及出现停止出血的阶段)和最小的副作用。组合的口服避孕药一般通过抑制促性腺激素来起作用。另外，似乎孕激素成分对于通过抑制排卵和其它周边作用包括改变宫颈粘液(增加精予进入子宫的难度)和子宫内膜(减少植入的可能性)产生的避孕效果来说起主要作用。雌激素成分增强孕激素的抑制排卵作用，并且对于循环控制的维持也是重要的。自从25年前引入口服避孕药(OCs)以来，研究涉及了开发最大限度地减小潜在的副作用同时维持其效果和正常月经模式的制剂。首先出现的OCs含有比预防受孕所需的量多的孕激素和雌激素。不利的止血和代谢改变、临床问题和副作用与这些高剂量制剂有关。在1978年，世界卫生组织(WHO)建议应当将0C研究集中在开发含有最低雌激素和孕激素剂量的产品上。组合丸剂中甾体含量的降低首先集中在雌激素上，因为雌激素而不是孕激素被认为涉及最严重的副作用。然后降低孕激素的含量，因为越来越多的证据表明减少孕激素的摄入可降低心血管并发症如中风和局部缺血性心脏病的危险〔Kay CR，Am J Obstet Gynecol 142：762(1982)〕。然而，该证据不能清楚地表明血栓栓塞疾病中雌激素的作用〔Inman WHW，Br Med J 2：203(1970)；Stolley PD，Am J Epidemiol 102：197(1975)〕。也认识到需要平衡雌激素和孕激素来最大限度地减少对碳水化合物代谢和类脂和脂蛋白水平的副作用〔Bradley DD，N Engl J Med 299：17(1978)；Wynn V，Lancet 1：1045(1979)〕。研究者们后来发现低剂量下平衡比例的孕激素和雌激素之间的协同作用成功地抑制排卵。对于低剂量孕激素的研究通过开发炔诺孕酮(Ng)和左炔诺孕酮(LNg)取得了显著的进步。左炔诺孕酮是外消旋炔诺孕酮的生物活性部分。它-->具有强的促孕作用、没有固有的雌激素活性、是抗雌激素并且具有好的生物活性。左炔诺孕酮的避孕作用在下丘脑-垂体-性腺-靶器官轴中出现。炔雌醇(EE)是在组合OCs中最常用的雌激素。在实现WHO目标的尝试中，上市OC制剂中EE的剂量比早期OCs中的量有了稳定的降低。OC制剂中合成的雌激素的量由100μg降低到50μg时，血栓栓塞死亡率减少。随后，报告了使用含有30μg的EE而不是50μg EE的OCs的妇女，因心肌梗塞死亡的发生率明显减少〔Meade TW，Br Med J280：1157(1980)〕。为了达到减少总甾体剂量的目的同时维持避孕效果、好的周期控制和最大限度地减少副作用，开发了各种给药方案，其中孕激素/雌激素组合物或者按固定的剂量组合物(单阶段)或者按二阶段或三阶段方案来给药，其中分阶段方案中组合物的剂量在整个月经周期中有一次或两次变化。在这些给药方案中，孕激素/雌激素组合物通常给药21天然后是7天不给药期或者给予7天非避孕空白剂(或补铁剂)。在这些方案中，3-酮去氧孕烯(3-KDSG)、去氧孕烯(DSG)、左炔诺孕酮(LNg)、孕二烯酮(GDT)、炔诺孕酮(NG)和炔诺酮(NE)常用作孕激素同时炔雌醇(EE)、17-β雌二醇和美雌醇通常为雌激素成分。下文提供一些通过使用跨越或24-天给药方案来试图降低甾体总剂量的实例。De Jager(欧洲专利申请368373A)公开了22-30天跨越给药方案，由20-22(优选21)天给予孕激素/雌激素组合物然后2-10(优选7)天给予孕激素构成。具体公开的给药方案包括(a)150μg DSG和2.0mg17-β雌二醇组合物21天，然后30μg去氧孕烯7天；(b)150μg DSG和30μg EE组合物21天，然后30μg去氧孕烯7天；(c)50μgDSG和3mg17-β雌二醇组合物7天，然后150μg DSG和2 mg17-β雌二醇组合物14天，接着30μg DSG7天；(d)50μg DSG和35μg EE组合物7天，然后150μgDSG和30g EE组合物14天，接着30g DSG 7天；(e)50μg DSG和3mg17-β雌二醇组合物7天，然后100μg DSG和2 mg17-β雌二醇组合物7天，接着150μg DSG和1.5mg 17-β雌二醇组合物7天，此后30μg DSG 7天；(f)50μg DSG和3mg17-β雌二醇组合物7天，然后100μg DSG和2mg17β-雌二醇组合物7天，接着150μg DSG和1.5mg 17-β雌二醇组合物-->8天，此后30μg DSG 6天；(g)50μg LNG和2mg17-β雌二醇组合物11天，然后150μg LNG和2mg17-β雌二醇组合物11天，此后125μg LNg 2天；和(h)50μg LNG和2mg 17-β雌二醇组合物6天，然后75μg LNG和2.5mg 17β-雌二醇组合物5天，接着125μg LNG和2mg 17-β雌二醇组合物10天，此后70μg LNg 2天，最后50μg LNg 2天。Endrikat(PCT公开WO97/23228)公开了跨越给药方案，由连续给予排卵抑制剂量的孕激素至少28天并且在至少28天连续给药的后5-10天中给予天然雌激素构成。优选的避孕药盒由28个日剂量单位构成，具有18-23个孕激素日剂量单位的第一阶段和5-10个孕激素与天然雌激素组合物日剂量单位的第二阶段。具体公开的给药方案包括：(a)100μgLNg给药28天，28天给药的后10天同时给予2.5mg 17-β雌二醇；(b)100μg LNg给药28天，28天给药的后8天同时给予2.5mg 17-β雌二醇；(c)100μg LNg给药56天，56天给药的后10天同时给予2.5mg 17-β雌二醇；(d)100μg LNg给药84天，84天给药的后10天同时给予2.5mg17-β雌二醇；并且等同的给药方案是使用75μg GTD作为孕激素。Erlich(德国专利DE4104385C1和美国专利5280023)公开了连续的避孕给药方案，由给予起干扰卵泡刺激作用的雌激素、然后给予至少足以抑制排卵剂量的孕激素/雌激素组合物。此方案每个周期总共给药28天。优选每个周期雌激素给药5-14天并且孕激素/雌激素组合物在每个周期给药23-14天，这样每个周期中总共给药28天。具体方案包括(a)4mg雌二醇7天，然后21天1mg乙酸炔诺酮和4mg雌二醇组合物；(b)2mg雌二醇戊酸酯7天，然后21天2mg乙酸氯地孕酮和4mg雌二醇戊酸酯组合物；和(c)20μg EE，然后18天150μg LNg和20μg EE的组合物。Erich的方案(c)提供每个28天周期中2.7mg LNg和560μg EE的总甾体量。Lachnit(PCT公开WO95/26730)公开了跨越给药方案，由月经周期的前23-24天给予孕激素/雌激素组合物(50-125μg LNg和10-40μgEE本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种避孕方法，该方法包括每个月经周期中从月经周期的第一天开始给予育龄妇女日剂量相当于３０－１５０μｇ左炔诺孕酮的孕激素和日剂量相当于１０－２０μｇ炔雌醇的雌激素的组合物２３－２５天；其中２３－２５天的每一天均给予相同剂量的孕激素和雌激素组合物，然后给予日剂量相当于１０－１００μｇ左炔诺孕酮的孕激素３－５天；其中３－５天的每一天均给予相同剂量的孕激素；这样每个月经周期中给予孕激素和雌激素组合物的天数加上给予孕激素的天数等于２８天。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-9-12 08/9285301.一种避孕方法，该方法包括每个月经周期中从月经周期的第一天开始给予育龄妇女日剂量相当于30-150μg左炔诺孕酮的孕激素和日剂量相当于10-20μg炔雌醇的雌激素的组合物23-25天；其中23-25天的每一天均给予相同剂量的孕激素和雌激素组合物，然后给予日剂量相当于10-100μg左炔诺孕酮的孕激素3-5天；其中3-5天的每一天均给予相同剂量的孕激素；这样每个月经周期中给予孕激素和雌激素组合物的天数加上给予孕激素的天数等于28天。2.权利要求1的方法，其中每个月经周期中从月经周期的第一天开始给予孕激素和雌激素的组合物24天，然后每个月经周期中给予孕激素4天。3.权利要求1或2的方法，其中孕激素选自左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、奥沙特隆、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素和屈螺酮。4.权利要求1、2或3的方法，其中雌激素选自炔雌醇；17β-雌二醇；共轭的雌激素，USP；雌酮或其盐；和美雌醇。5.权利要求1-4的任一方法，其中孕激素是左炔诺孕酮。6.权利要求1-5的任一方法，其中雌激素是炔雌醇。7.权利要求1-6的任一方法，其中每个月经周期中从月经周期的第一天开始给予左炔诺孕酮和炔雌醇24天，然后每个月经周期中给予左炔诺孕酮4天。8.权利要求7的方法，其中在月经周期前24天中给予的左炔诺孕酮的日剂量为50-100μg并且在月经周期的后4天为20-50μg。9.权利要求7或8的方法，其中24天给药中组合物中左炔诺孕酮的日剂量为90μg；24天给药中组合物中炔雌醇的日剂量为15μg；并且24天组合物给药后的4天给药中左炔诺孕酮的日剂量为37.5μg。10.权利要求7或8的方法，其中24天给药中组合物中左炔诺孕酮的日剂量为75μg；24天给药中组合物中炔雌醇的日剂量为15μg；并且24天组合物给药后的4天给药中左炔诺孕酮的日剂量为37.5μg。11.权利要求7或8的方法，其中24天给药中组合物中左炔诺孕酮的日剂量为100μg；24天给药中组合物中炔雌醇的日剂量为15μg；并且24天组合物给药后的4天给药中左炔诺孕酮的日剂量为37.5μg。12.权利要求7或8的方法，其中24天...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ加斯特，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]