用于施用雌激素和／或孕激素的一种苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯共聚物基的经皮基体系统技术方案

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及一种用于经皮施用激素的基体系统，该系统由支持物和自粘结性基体构成，该基体包括如下成分：聚（苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯）共聚物、粘性树脂、柔韧剂、选自下面物组中的至少一种化合物：克罗他米通和结构为式Ⅰ的Ｎ－取代２－吡咯烷酮（其中Ｒ代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）－烷基、环己基或２－羟乙基基团）、稳定剂和激素，该激素选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物。本发明专利技术还涉及一种制备上述系统的方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的目的是一种用于扩展雌激素组分和/或孕激素组分释放的新装置或经皮基体系统，该装置由带有自粘接基体的支持物构成，该基体包含具有A-B-A单元的聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)型三嵌段共聚物并与柔韧剂/促进剂对结合在一起。上述雌激素组分和/或孕激素组分溶于该共聚物中。本专利技术还涉及一种制备上述基体系统的方法。我们知道已提出了许多种用于释放雌激素组分和/或孕激素组分的经皮系统。目前这些系统包括所谓的“储存池”系统，在该系统中活性成分溶于溶剂中，该溶剂起到了穿过微孔薄膜向皮肤运输的载体作用。以(i)17-β-雌二醇和(ii)17-β-雌二醇与醋炔诺酮结合为基础的装置即属这种情况，该两种装置由CIBA-GEIGY公司销售，商品名分别为ESTRADERMTTS和ESTRAGESTTTS。也存在这样的所谓基体系统，其中活性成分溶解或分散于以聚合物如乙烯-乙酸乙烯共聚物(EVA)、丙烯酸系、聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)共聚物等为基的粘性基质中。为了得到具有疗效的最终产品，所有这些系统都必须在较长的时间内保持一定水平的有效成分的施用以足够的速率进行，以达到适于治疗需要的血浆水平。而且，为了让病人很好地接受，它们必须具有较小的尺寸且具有最佳的粘性和内聚性能，这样比较实用，可以在使用过程中基体变形时不污损衣服。然而，本领域的普通技术人员都知道，雌激素组分和孕激素组分(i)在用于经皮系统的聚合物中溶解度很小，并且(ii)很难穿过皮肤阻碍。因此，与存在于经皮装置中的初始量相比，为了获得所需疗效的这些活性成分的释放量一般较低，其结果是收益较低。这就需要使用比实际吸收量高得多的激素。在这种情况下，在经皮施用一种或几种激素的有效率和系统的适宜的物理或人类工程学性能之间，很难达成妥协。尽管从EP-A-0439180，EP-A-0285181或EP-A-0483370中可以知道许多种SIS三嵌段共聚物基的配方，但这些公开文献既没有揭示也没有建议本专利技术的具体配方。在采用经皮途径施用雌激素组分和/或孕激素组分的领域中，希望有一个采用基体系统的新技术解决方法，在该系统中基体包括SIS三嵌段共聚物，借此可达成所期望的妥协，而设有上述的缺点且有优异的收益。根据本专利技术的第一方面，提出了一种经皮基体系统，其中该基体包括用于施用雌激素组分和/或孕激素组分的SIS材料。根据本专利技术的第二方面，提供了一种用于制备这样的系统的方法。上面提到的本专利技术的目标可以用一个新技术解决方案来达到，根据该方案，含有雌激素组分和/或孕激素组分的基体系统中的基体，主要是由SIS材料和柔韧剂/促进剂对构成的。根据本专利技术，首先提供了做为一种新工业化产品的、用于经皮施用激素的经皮基体系统，上述包括支持物和自粘接基质的基体系统的特征在于上述基体包含(a)20到42份(重量)的聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)三嵌段共聚物，(b)35到55份(重量)的粘性树脂。(c)5到25份(重量)的柔韧剂，该柔韧剂选自油醇、派格里可5-油酸酯(peglicol 5-oleate)、丙二醇月桂酸酯或十六烷醇的聚丙氧基醚，(d)5到15份(重量)的选自下面物组中的至少一种化合物-克罗他米通(crotamiton)，和-N-取代2-吡咯烷酮，结构为式I， 其中R代表C1-C15烷基、环己基或2-羟乙基基团，(e)0.01到1份(重量)的稳定剂和，(f)0.1到5份(重量)的激素，该激素选自雌激素组分，孕激素组分和其混合物。第二，提供了制备上述经皮基体系统的方法，该方法的特征在于它包括下列步骤，这些步骤或者包括(α)在高于110℃的温度下混合SIS聚合物、稳定剂和粘性树脂，然后将所得混合物混合均匀；(β)在80到110℃温度下，在上述得到的均匀混合物中混入一种或几种促进剂和柔韧剂，然后将所得混合物混合均匀；(γ)在这样得到的均匀混合物中混入激素，该激素选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物，然后将所得的混合物混合均匀；(δ)在80到130℃的温度下，将上面得到的均匀混合物涂层到一临时抗粘结的支持物上，从而在该支持物上得到50到300g/m2的涂层；和(ε)将上述涂层转移到最终支持物上；或者包括(α)在上述SIS聚合物的一种溶剂中，在低于该溶剂的沸点温度下，混合SIS聚合物、稳定剂然后粘性树脂，再将所得混合物混合均匀；(β)在上面得到的混合物中混入一种或几种促进剂以及柔韧剂，然后将所得混合物混合均匀；(γ)在上面得到的均匀混合物中混入激素，该激素选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物；(δ)在室温下，将上面得到的均匀混合物涂层到一临时的抗粘结支持物上，从而在该支持物上得到50到300g/m2的涂层；和(ε)加热上述涂层到高于溶剂的沸点温度以蒸发该溶剂，然后将该涂层转移到最终支持物上。 附图说明在附图中，图1和图5代表17-β-雌二醇的释放量(Q)(单位μg/m2)与时间(t)(单位小时)的函数关系；图2～4和图6代表17-β-雌二醇或NETA(醋炔诺酮)的产率(R)(单位％)与时间(t)(单位小时)的函数关系。更准确地说，在这些图中，-图1对曲线4和A进行了对比(在Q/t坐标中)，该两条曲线分别对应于由本专利技术实施例4产品和对比产品CP4获得的17-β-雌二醇的释放；-图2对曲线10、11、12和E2进特了对比(在R/t坐标中)，它们分别对应于由本专利技术实施例10、11和12的产品和CIBA-GEIGY公司销售的商品名为ESTRAGEST的一种已知的经皮产品获得的17-β-雌二醇释放产率；-图3对曲线10、11、12和E3进行了对比(在R/t坐标中)，它们分别对应于由本专利技术实施例10、11和12的产品和上述ESTRAGEST获得的NETA释放产率；-图4对曲线5和E4进行了对比(在R/t坐标中)，它们分别对应于由本专利技术实施例5的产品和上述ESTRAGEST获得的17-β-雌二醇释放产率；-图5对曲线8、9和E5进行了对比(在Q/t坐标中)，它们分别对应于由本专利技术实施例8和9的产品和上述ESTRAGEST获得的17-β-雌二醇的释放；-图6对曲线8、9和E6进行了对比(在R/t坐标中)，它们分别对应于由本专利技术实施例8和9的产品和上述ESTRAGEST获得的NETA释放产率。聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)型聚(A-B-A)三嵌段共聚物，这里是指苯乙烯含量占上述SIS重量的14到50％的SIS材料。优选的是含17到47％(重量)苯乙烯的SIS。还可使用这些SIS的混合物。在适于本专利技术的粘性树脂中，可以提及粘合剂领域的技术人员通常使用的树脂，例如多萜树脂或改性萜树脂，氢化或聚合松香树脂，松香酯树脂等。特别优选的是烃基化树脂，比如EXXON CHEMICAL公司销售的商品名为ESCOREZ-385的烃基化树脂。这些树脂与本专利技术的优选的SIS并用，可能得到最佳的粘结性能。这里的“活性”成分或“激素”是指可以用于经皮途径的任何雌激素组分、任何孕激素组分或任何雌激素组分/孕激素组分的混合物。在适于本专利技术的雌激素组分中，应该特别提到的是17-β-雌二醇、雌二醇的衍生物，值得注意的是雌二醇的单和双酯，例如雌二醇17-乙酸酯、雌二醇3，17-二乙酸酯、雌二醇3-苯甲酸酯，雌二醇17-十一烷酸酯，雌二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过经皮途径施用激素的自粘结性经皮基体系统，上述具有支持物和自粘结性基体的基体系统包括含有如下成分的基质：（ａ）２０到４２份（重量）的聚（苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯）三嵌段共聚物，（ｂ）３５到５５份（重量）的粘性树脂。（ｃ）５ 到２５份（重量）的柔韧剂，该柔韧剂选自油醇、派格里可５－油酸酯（ｐｅｇｌｉｃｏｌ ５－ｏｌｅａｔｅ）、丙二醇月桂酸酯或十六烷醇的聚丙氧基醚，（ｄ）５到１５份（重量）的选自下列物组中的至少一种化合物：－克罗他米通，和－Ｎ－取代２－ 吡咯烷酮，结构为式Ⅰ，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷基、环己基或２－羟乙基基团，（ｅ）０．０１到１份（重量）的稳定剂，和（ｆ）０．１到５份（重量）的激素，该激素选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：克劳德米克勒，劳伦特莱尔左，丹尼尔德灰克迈耶，
申请(专利权)人：卫生及营养实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]