雌激素-孕激素联合制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及应用于激素替代疗法的新型雌激素－孕激素联合制剂，例如应用于绝经期或更年期病症。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】描述本专利技术涉及应用于激素替代疗法的新型雌激素-孕激素联合制剂，例如应用于绝经期或更年期病症。典型的绝经期或更年期病症是与妇女更年期相联系而产生的。随着更年期的开始，卵巢慢慢地停止其功能。因此，女性性激素雌激素和孕酮的产生会减少，并最终完全停止。生殖能力也消失了。女性生物体中的许多变化与激素产生的减少有关，这些变化例如在更年期病症中可以表现为皮肤的老化、骨质的减少、心血液循环疾病风险的增加以及神智能力的逐步降低。为了预防、缓解和/或治疗绝经期或更年期病症，通常采取激素替代疗法，这些激素在生物体中代替不再由卵巢提供的激素而起作用。对此，以现有的技术水平激素制剂例如可以糖衣药丸的形式进行使用，该糖衣药丸含有雌激素活性物质而采用单制剂的形式，以及含有作为附加活性物质的孕激素而采用联合制剂的形式。雌激素活性物质和孕激素活性物质的供给可以根据女性患者和联合制剂的类型周期性地或持续地通过激素活性物质有效剂量单位的口服给药来进行，在大多数情况下采取无间隔的服药规程，但是也可以有间隔阶段。在市场上存在的联合制剂中，以单次和日给药的方式进行药物施用，这种施用是在仍存在的月经周期的第1至第14天内以每天一粒含有雌激素的糖衣药丸的量进行口服给药，和在仍存在的月经周期的第15至第28天内以每天一粒含有雌激素活性物质与孕激素活性物质的联合剂的糖衣药丸的量进行口服给药。在欧洲专利申请EP136011 B1中描述了另一种现有技术的药物联合配剂。EP 136011 B1提出了含有以低剂量给予的孕激素与雌激素活性物质的治疗性联合制剂，其用于治疗具有完整子宫的妇女的绝经后期病症，该制剂含有20-120个由孕激素与雌激素联合的剂量单位，以及根据希望也可以含有3-7个分开的日孕激素剂量单位(无雌激素)。这种给药一方面可以通过连续而不间断地口服孕激素给药并同时连续而不间断地口服雌激素给药，该口服给药采用这两种激素的仅有的联合剂量单位的形式每天一次。另一方面，雌激素的给药也可以周期性的口服来进行，于此，首先在20-120天内每天以联合剂量单位的形式一起施用孕激素和雌激素，并在在3-7天内每天一次以孕激素剂量单位的形式施用无雌激素的孕激素。患病妇女常常觉察具有很大个体差异的绝经期或更年期病症。因此，用于预防、缓解和/或治疗绝经期或更年期病症的个体服药规程的选择的灵活可变性是所希望的，其也可能允许使用同一种制剂的交替的施用规程。因此，本专利技术提出了一种新型的具有交替规程的雌激素-孕激素联合制剂。因此，本专利技术涉及雌激素和孕激素用于生产口服药物制剂的应用，这种药物制剂含有各自分开的14个或其整数倍的雌激素活性物质日剂量单位，和以相应的数量含于联合型日剂量单位中的雌激素活性物质与孕激素活性物质的联合剂，当不再按预期出现月经周期的时候，该药物制剂用于预防、缓解和/或治疗妇女(特别是具有完整子宫的妇女)的绝经期或更年期病症，这是通过在至少28天(28天周期)的期间内每天交替地无间断地服用雌激素活性物质的日剂量单位和服用雌激素活性物质与孕激素活性物质的联合剂的联合型日剂量单位来进行的。根据本专利技术的药物制剂适合具有完整子宫并不再按预期出现月经周期的妇女用于预防、缓解和/或治疗绝经期(包括绝经前期、围绝经期和绝经后期)或更年期病症。绝经期或更年期病症在此包括一系列由于激素平衡的变化而引起的不希望的病症或者病变。因此，围绝经期(例如在大约超过40岁的年龄)、绝经期和绝经后期的妇女常常会具有大量的不同的状态和病症，这归因于由于卵巢功能的减退所造成的雌激素减少。这种病症的持续时间可以极其不同，并且其可能例如根据不同的个体表现为不同程度的热潮红(Hitzewallungen)以及表现为阴道的干燥从而增加了感染的易感性。特别是骨的矿物质流失以及随之而来的骨质的分解(骨质疏松症)是长期的严重危及健康的围绝经期、绝经期和绝经后期状态。此外，在该专业领域中还讨论了由于血清胆固醇浓度的明显上升而增加了心脏病发作和局部缺血引起的心脏病的危险。有些妇女除了前述的主要病症和病态之外还表现出其他症状如抑郁、失眠、神经过敏甚至关节炎等等病症。在围绝经期、绝经期和绝经后期病症的治疗中公认的是用雌激素控制热潮红和阴道萎缩的有效药剂，其可预防或延缓骨质疏松症临床表型的表现。从临床的观点来看，雌激素还必需不能单独用药，而是优选在合适的用药或治疗方案中与孕激素联合。为此，本专利技术提供了一种合适的、迄今在现有技术水平中不为所知的联合剂和用药方式。根据本专利技术，该应用领域特别包括更年前期和更年期病症，这些病症有出血性障碍、月经周期不规律(月经周期异常)、规律性出血的停止(无月经)、过弱的规律性出血(月经过少)、过于罕见的规律性出血(月经稀发)、过度强烈的规律性出血(月经过多)、经间期出血、卵巢的机能减退(卵巢功能不全)。根据本专利技术的制剂的施用是在交替的治疗方案中使用单次和一日剂量来进行。该交替的治疗方案特别适合于不再按预期出现月经周期的妇女。孕激素的施用在此以交替的方式进行，例如从本专利技术示范性的实施方案的图1所示。例如，将雌激素活性物质置于白色糖衣药丸中，和将雌激素-孕激素活性物质联合剂置于粉红色糖衣药丸中，随后通过每天交替服用1粒白色和1粒粉红色糖衣药丸的方式进行交替的孕激素施用。这也就是说，在第一天服用1粒白色的糖衣药丸(1)，在第二天服用1粒粉红色的糖衣药丸(2)，在第三天再服用1粒白色的糖衣药丸(3)，在第四天再服用1粒粉红色的糖衣药丸(4)等等，直至28天周期的结束。在这种交替的用药方案(粉红色-白色方案)中，将例如在图1中所指明的糖衣药丸依照透明塑料条正面上印有的治疗方案并按标明的数字的顺序进行服用，开始时服用标有数字(1)的糖衣药丸。这些数字不是日期标注，而只是表明每个糖衣药丸的服用顺序。在图3和图4中给出了其他示范性的以根据本专利技术的用于交替性治疗方案的每个糖衣药丸的排列和标注的实施方案。对此合适的根据本专利技术的分装的药物制剂将会在下面作更详细的描述。如果在治疗开始之前还存在有规律的月经，在月经的第一天开始进行第一次服药或者进行用药方案的更替。对于不再有子宫或者不再存在月经周期的妇女，她们可以随时开始服药。当一个透明塑料包装物用完之后即28天周期结束之后，在下一天根据同样的如前所述的交替性粉红色-白色方案并按照用于指导的数字继续服药，因此没有服药的间断。为了使服药变得简单一些，用于一个月(28天周期)的糖衣药丸也可以按照总是交替的粉红色-白色分类整理于药丸盒中。在图5A和5B中解释说明了本专利技术的观点，其描述了示范性的药丸盒或储存盒的几何布置，即具有圆形几何形状的药丸盒；其他几何布置，例如与透明塑料包装类似的椭圆形或矩形的形式也是可以的。此外，本专利技术的观点将在下面与根据本专利技术的分装的药物制剂相联系作更详细的描述。在一个优选的本专利技术的变化形式中，药物制剂包含了14个雌激素活性物质的日剂量单位和14个雌激素活性物质与孕激素活性物质的联合剂的日剂量单位。这种由各14个日剂量单位组成的药物制剂是准备用于1个月的治疗即28天周期，并将其进行相应的分装。如果需要，也可以将根据本专利技术的药物制剂准备用于3个月的治疗即用于3个连续的28天周期，并将其进行相应的分装，这就是说其按照对于一个28天周期所需的日本文档来自技高网...

【技术保护点】
雌激素和孕激素用于生产口服药物制剂的应用，该药物制剂含有各自分开的１４个或其整数倍的雌激素活性物质日剂量单位，和以相应的数量含于联合型日剂量单位中的雌激素活性物质与孕激素活性物质的联合剂，当不再按预期出现月经周期的时候，该药物制剂可在妇女特别是具有完整子宫的妇女中用于预防、缓解和／或治疗绝经期或更年期病症，这是通过在至少２８天（２８天周期）的期间内每天交替地并无间断地施用雌激素活性物质的日剂量单位和施用雌激素活性物质与孕激素活性物质的联合剂的联合型日剂量单位来进行的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D施瓦尼茨，J罗格尔，B哈赫迈斯特，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]