含有雌激素和/或孕激素的外用贴剂制造技术

一种外用贴剂，能够使压敏粘着剂层中所含有的活性成分激素（雌激素和／或孕激素）长期稳定释放和经皮吸收，该外用贴剂对皮肤刺激性小。特别地，外用贴剂包括支持层，以及叠加在其上的压敏粘着剂层，其特征在于该压敏粘着剂层含有作为必要成分的５至５０重量的％苯乙烯／异戊二烯／苯乙烯嵌段共聚物，２０至７０重量％的增粘树脂，１０至６０重量％的软化剂，以及１至２０重量％的聚乙烯吡咯烷酮，还含有作为活性成分的雌激素和／或孕激素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种含有雌激素和/或孕激素的外用贴剂，其可用于预防或治疗疾病如经常在更年期或绝经后妇女中发生的更年期综合征(例如头痛，热潮红，发汗等)，骨质疏松症，阿尔茨海默氏病，动脉硬化，高脂血症以及其他疾病。更准确地说，本专利技术涉及一种经皮吸收型贴剂，其使用的粘着基剂包括做有效成分的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，增粘树脂，软化剂，以及聚乙烯吡咯烷酮，其中粘着剂层含有作为活性成分的雌激素和/或孕激素。
技术介绍
绝经后的妇女卵巢机能急剧降低。伴随雌激素的减少经常会导致热觉，热潮红，发汗以及其他血管收缩神经症状，它们是更年期综合征的主要症状。激素分泌的减少还被认为是导致心血管疾病和骨质疏松症的原因。为了预防或治疗这些症状，可给患有更年期综合征的妇女施用雌激素的口服制剂和注射剂。但是，口服给药会导致大量药物在消化道和肝脏代谢，因此需要给予高剂量才能达到预期的效果。通过注射给药不仅会伴随有注射针引起的疼痛，还会使血中雌激素浓度急剧升高。而且，药物的效力会在短时间内消失。当通过这些给药途径给药时，雌激素会导致血栓症，子宫内膜异位症，子宫癌以及其他副反应。由于这些原因，有必要找到可长时间维持体内药物浓度在最小必需浓度的方法。通过经皮吸收制剂提供了维持药物释放的一个方法。因为通过这种途径给药不同于通过消化道或肝脏给药，并且经皮吸收制剂易于操作，这种给药途径已经得到重视，迄今已进行了多次尝试以提供理想的经皮吸收制剂。一个实例是储库型制剂，其中将雌二醇溶于由羟丙基纤维素和乙醇制成的凝胶中。这种储库型制剂通过使用乙烯-醋酸乙烯酯膜控制雌二醇的释放(Japanese Patent Application Laid-OpenPublication No.Sho 57-154122)。但是，由于这些制剂含有挥发性成分，所以会担心药物释放发生改变，另外，所含有的乙醇会刺激皮肤，经常会使该制剂施用于皮肤的部位发红。提出的另一个实例是含有复合雌激素的经皮吸收制剂(Japanes--e Patent Application Laid-Open Publication No.Sho 60-152413)。该制剂还含有作为经皮吸收促进剂的甲醇。该制剂的问题是在贮存或使用过程中挥发性的甲醇会蒸发，以至于药物的释放随时间发生变化。还有另外一种经皮吸收制剂，粘着剂层为丙烯酸粘着剂(JapanesePatent Application Laid-Open Publication No.Hei 4-342532和Hei 8-27003)。该制剂含有作为活性成分的炔诺酮，雌二醇及其酯。在该制剂中使用的丙烯酸粘着剂释放药物的能力低，刺激皮肤。因此对于长时间连续施用的经皮吸收制剂而言丙烯酸粘着剂是不适合的。又提出了另一种含有雌激素使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)的经皮吸收贴剂，其中使用脂肪酸脂作为溶解雌激素的成分(Japanese Patent Application Laid-Open Publication No.Hei 5-148145)。在该制剂种中用的脂肪酸脂不仅会降低粘着剂的凝集力，使粘着剂在施用部位残留，还会刺激皮肤。活体皮肤具有防止异物进入活体内的防御机能。因此，通常认为通过皮肤输送有效剂量的药物是困难的。为克服这个问题，可向经皮吸收制剂中加入吸收促进剂。但是，在很多情况下，加入这些促进剂会增加对皮肤的刺激。在激素替代疗法中使用的外用制剂必须在皮肤上长时间保留以维持有效的血药浓度。为了长时间施用外用制剂，有必要提高外用制剂基剂材料的粘着力。另外，为了提高保持力，很有必要提高粘着剂在皮肤表面的粗糙面的锚定效果。为了提高粘着剂在皮肤表面粗糙面的锚定效果，必须提高用作粘着基剂材料的聚合物的活动度。但是，这会降低粘着剂的凝集力，导致凝集破坏，导致剥离外用制剂时粘着剂会在皮肤上残留。因此，长期施用外用制剂需要控制粘着剂的锚定效果及其凝集力。现在有许多文献提出在外用贴剂中使用的支持层的柔软性是实现高剂量经皮药物吸收的一个关键因素。虽然具有适合这种目的的物理性质的柔性支持层可以由不同的材料如低密度聚合物膜，无纺布以及纺织布制得，但是每种都需要相当大的自由体积以保证支持层的柔软性。但是，自由体积大的支持层往往吸收很多药物，因此在长期贮存后，药物释放速率会降低，导致外用贴剂性能不足。考虑到上述问题，本专利技术的一个主题是提供一种外用贴剂，该贴剂能够保证雌激素和/或孕激素的高剂量经皮吸收，几乎不刺激皮肤。本专利技术的公开为解决上述问题，本专利技术人进行了广泛的研究，发现具有特定组成的粘着剂层的外用贴剂提供了解决所有上述问题的方法。具体地，粘着剂层含有作为必须成分的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，增粘树脂，软化剂，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，以及雌激素和/或孕激素。因此，本专利技术提供一种外用贴剂，包括支持层和覆盖于支持层的粘着剂层，粘着剂层含有作为必须成分的5至50％重量的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，20至70％重量的增粘树脂，10至60％重量的软化剂，和1至20％重量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，还含有作为活性成分的雌激素和/或孕激素。如上所述，本专利技术的一个特征在于外用贴剂的粘着基剂材料不仅含有SIS，增粘树脂，PVP，还含有软化剂，软化剂溶解雌激素和/或孕激素，提高了贴剂与皮肤表面的粗糙面的结合能力(followingability)。因此本专利技术外用贴剂减少了药物在贴剂基剂材料中的结晶。而且，该外用贴剂保证了药物的稳定释放，几乎不刺激皮肤。这些也是本专利技术外用贴剂的其他显著特征。附图的简短描述附图说明图1表示在试验例2中进行的体外鼠透过性试验的结果。图2表示在试验例3中进行的体外鼠透过性试验的结果。实施本专利技术的最佳方式在本专利技术的外用贴剂中，在粘着基剂材料中使用的SIS量优选为5至50重量％，更优选为10至30重量％。如果其用量少于5重量％，则基剂材料的凝集力将会降低，因此基剂材料可能会在皮肤表面残留。如果其用量大于50重量％，则基剂材料的凝集力会过高，以至于基剂材料的粘着力降低或可能使基剂材料的混合变得困难。和SIS一起使用的增粘树脂通过与SIS混合而使基剂粘着。虽然增粘树脂可以是象松香基树脂，油基树脂以及萜烯树酯的这样一类树脂，但是本专利技术特别优选使用松香基树脂。松香基树脂的实例包括松香酯，氢化松香，松香甘油酯，氢化松香甘油酯，松香酸以及松香聚合物。在这些松香基树脂中，特别优选氢化松香甘油酯。松香基树脂比其他类型的增粘树脂能够溶解更多的孕激素，因此能有效防止制剂中药物的结晶。松香基树脂的量优选是孕激素量的7倍或更多，更优选为10倍或更多。为保证贴剂良好的粘着性，制剂中松香基树脂的量优选在20至重量70％的范围，更优选在40至50重量％的范围。如果其用量少于20重量％，则贴剂会丧失粘着性。如果其存在量大于70重量％，则会使松香基树脂太粘以致于从皮肤将其剥离时会导致皮肤刺激。加入软化剂可使粘着剂软化，因此改善了粘着剂与皮肤的结合能力。软化剂还可用于调整粘着剂的粘着力，因此当除去贴剂时可减少皮肤刺激。软化剂的实例包括石蜡基油，硅油，高级脂肪酸，植物油以及聚丁烯。在这些软化剂中，特别优选液体石蜡。典型地，软化剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种外用贴剂，包括支持层和覆盖于支持层上的粘着剂层，该粘着剂层含有作为必须成分的５至５０重量的％苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物（ＳＩＳ），２０至７０重量％的增粘树脂，１０至６０重量％的软化剂，以及１至２０重量％的聚乙烯吡咯烷酮，还含有作为活性成分的雌激素和／或孕激素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2003-5-14 136218/20031.一种外用贴剂，包括支持层和覆盖于支持层上的粘着剂层，该粘着剂层含有作为必须成分的5至50重量的％苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)，20至70重量％的增粘树脂，10至60重量％的软化剂，以及1至2...

【专利技术属性】
技术研发人员：松下邦彦，服部健一，山地正博，
申请(专利权)人：帝国制药株式会社，扶桑药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]