用于施用雌激素和/或孕激素的EVA基经皮基体系统技术方案

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及一种用于通过经皮途径施用激素的自粘结性经皮基体系统，该系统包括支持物和自粘结性基体，该基体包含：（ａ）乙烯／醋酸乙烯共聚物，（ｂ）纤维素材料，（ｃ）选自下面物组中的至少一种化合物：克罗他米通；结构式Ⅰ的Ｎ－取代２－吡咯烷酮，（其中Ｒ代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）－烷基、环己基或２－羟乙基基团）和Ｃ↓［１２］－Ｃ↓［２０］高级脂肪醇，和（ｄ）选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物的激素。本发明专利技术还涉及了一种制备该经皮基体系统的方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于通过经皮途径施用雌激素组分和/或孕激素组分的新型自粘结性基体系统，该系统基于乙烯和醋酸乙烯共聚物(EVA)。在过去的十年里，已经知道许多用于单独施用雌激素组分或与孕激素组分联合施用的经皮系统，特别是在被描述成“激素缺乏替代疗法”(“hormone deficiency replacement therapy”)的治疗框架中用于对停经症和骨质疏松症的治疗。以乙烯和醋酸乙烯共聚物(EVA)为基础的基质、并且在其中分散和溶解着活性成分的基体系统在专利文献FR-A-2 621 785中得到了特别描述，而关于雌激素-孕激素联合施用的基体系统在专利文献RP-A-0 279 982和EP-A-0555 360中得到了特别描述。本领域的普通技术人员还知道，对于象EVA这样的通常用于经皮系统的所有聚合物来说，不可能根据与经皮系统联用的化合物的性质和所用活性成分的类型预测出活性成分随时间的释放量和这些系统的收益。这在文献FR-A-2 635 979的实施例中得到了很好的说明，该专利描述了含不同活性成分的EVA基装置并表明所得结果的多样性。在实践中，人们认为只有相近的活性成分，即属于同一化学族的活性成分，溶解于相同的配方中一般能提供可比较的性质。我们还知道雌激素和孕激素是(i)在EVA类聚合物中溶解度很小并且(ii)穿过皮肤阻碍很困难的产品。因此，为了获得所期望的治疗效果而释放出的这些活性成分的量与存在于经皮装置中初始量相比一般较低，其结果是所得产率较低。根据本专利技术，提出了用于施用雌激素和/或孕激素的自粘结性基体系统，该系统没有上面提到的缺点并提供了极好的产率。根据本专利技术的第一方面，提出了一种用于施用雌激素组分和/或孕激素组分的基于EVA和纤维素衍生物的经皮基体系统。根据本专利技术的第二方面，提出了制备这样的基体系统的方法。上述目的可用一种新技术解决方法达到，根据该方法，含有雌激素组分和/或孕激素组分的基体系统中的基体，实质上是由选定的EVA材料、纤维素材料和选自克罗他米通、结构为下面式I的N-取代2-吡咯烷酮、高级(C12-C20)-脂肪醇和其混合物的第三种物质构成的。更准确地说，本专利技术提出了一种用于通过经皮途径施用激素的自粘结性经皮基体系统，上述包括支持物和自粘结性基质的系统具有的基质包括(a)40到60份(重量)的乙烯/醋酸乙烯共聚物，(b)5到20份(重量)的纤维素材料，(c)35到55份(重量)的选自下面物组中的至少一种化合物-克罗他米通-N-取代2-吡咯烷酮，结构为I， 其中R代表(C1-C15)-烷基、环己基或2-羟乙基基团，和-C12-C20高级脂肪醇，和(d)0.01到7份(重量)的选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物的激素。本专利技术还提供了一种制备上述经皮基体系统的方法，其步骤或者包括(α)在高于110℃温度下，搅拌下混合EVA和纤维素材料；(β)在高于110℃温度，连续搅拌下，在上面得到的均匀混合物中加入选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物的激素，加入克罗他米通和/或脂肪醇(当至少需要一种这些化合物时)，然后混合均匀；(γ)如果需要，在低于110℃温度，搅拌下，在上面所得均匀混合物中加入结构为I的N-取代2-吡咯烷酮化合物，并混合均匀；(δ)在100到140℃温度下，将从步骤(β)或(γ)得到的均匀混合物涂层到一临时的抗粘性支持物上，从而在该支持物上得到50到300g/m2的沉积物；和(ε)将这样得到的基体转移到最终支持物上，或者包括(α)搅拌下连续加入高级脂肪醇、克罗他米通和/或结构式为I的N-取代2-吡咯烷酮(如果在配方中有一种或几种这些化合物)、选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物的激素、EVA材料，纤维素材料和选定的溶剂；(β)在低于该溶剂沸点温度下，搅拌上面得到的混合物直至该混合物完全均匀；(γ)在50到70℃温度下将从步骤(β)中得到的均匀混合物涂层到一临时的抗粘结支持物上，从而在该支持物上得到50到300g/m2的沉积物；(δ)根据溶剂的沸点在40到80℃之间加热上面得到的涂层以蒸发溶剂；和(ε)将上面得到的干燥基体转移至最终支持物上。 附图说明附图1～4说明了本专利技术产品随时间的激素释放量，与CIBA-GEIGY公司销售的商品名为ESTRAGEST的已知经皮系统(这里表示为E)进行了比较，其中-图1代表雌激素-孕激素型联合系统的17-β-雌二醇释放量(Q)(mg/cm2)/与时间(t)(小时)的关系，曲线10、11、12和E1分别代表本专利技术实施例10、11、12的产品和ESTRAGEST装置；-图2代表雌激素-孕激素型联合系统的NETA(醋炔诺酮)的释放量(Q)(mg/cm2)与时间(t)(小时)的关系，曲线11、12和E2分别代表本专利技术实施例11和12的产品以及ESTRAGEST装置；-图3代表含有NETA作为唯一激素的本专利技术装置的NETA释放量(Q)(mg/cm2)和时间(t)(小时)的关系，曲线1、2、3和E3分别代表本专利技术实施例1、2、3的产品以及ESTRAGEST装置；和-图4代表含有17-β-雌二醇作为唯一激素的本专利技术装置的17-β-雌二醇释放量(Q)(mg/cm2)与时间(t)(小时)的关系，曲线4、5、6、7和E4分别代表本专利技术实施例4、5、6和7的产品以及ESTRAG-EST装置；优选乙烯/醋酸乙烯共聚物，其醋酸乙烯在乙烯/醋酸乙烯共聚物中的含量为30到75％(重量)之间，特别是在45到65％(重量)之间。不同分子量的该EVA混合物也可采用。在适于本专利技术的高级脂肪醇中，应该提到的是12到20碳原子的饱和或不饱和一元醇，特别是2-辛基-1-十二醇、1-十六醇、1-十八醇和1-十四醇。这里的纤维素材料是指烷基纤维素如甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素或甲基丙基纤维素，以及羟烷基纤维素如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基纤维素。这里结构为I的N-取代2-吡咯烷酮包括这样一组物质，其中R代表环己基基团、2-羟乙基基团或含1到15碳原子的烷基基团，如N-十二烷基-2-吡咯烷酮、N-辛基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮或N-乙基-2-吡咯烷酮。在适合本专利技术的雌激素组分中，特别提到的是17-β-雌二醇和雌二醇的衍生物，特别是雌二醇的单和双酯，比如雌二醇17-醋酸酯、雌二醇3，17-二醋酸酯、雌二醇3-苯酯、雌二醇17-十一酸酯，在雌二醇17位上的烷基衍生物如乙炔基雌二醇、乙烯基雌二醇3-异丙基磺酸酯、甲基雌二醇、炔雌醚、炔雌醇甲醚和其混合物(如果需要的话)。在适于本专利技术的孕激素组分中，特别提到的是孕酮、二甲脱氢孕酮和它们的衍生物(特别是醋酸17-羟孕酮、醋酸甲羟孕酮)，炔诺酮和其衍生物(特别是17-炔诺酮醋酸酯)和去甲孕烷(norp-regnane)。根据本专利技术，优选的雌激素组分是17-β-雌二醇，优选的孕激素组分是17-炔诺酮醋酸酯(NETA)。基质的支持物可以是通常用于经皮系统的对基质组分是不透过性的任何支持物，无论其闭合与否。例如优选的是聚乙烯、聚丙烯、聚酯的膜支持物，含有聚乙烯和醋酸乙烯/乙烯共聚物的复合物或复合材料，或泡沫。为实用目的，没有粘结在支持物上的基质的表面可以用一保护层或膜覆盖，该保护层或膜可以在该装置使用前剥掉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于通过经皮途径施用激素的自粘结性经皮基体系统，该系统包括支持物和自粘结基体，该基体包含：（ａ）４０到６０份（重量）的乙烯／醋酸乙烯共聚物，（ｂ）５到２０份（重量）的纤维素材料，（ｃ）３５到５５份（重量）的选自下列物组中的至 少一种化合物：－克罗他米通，－Ｎ－取代２－吡咯烷酮，结构为式Ⅰ，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）－烷基、环己基或２－羟乙基基团，和－Ｃ↓［１２］－Ｃ↓［２０］高级脂肪醇，和（ｄ）０．０１到７份（重 量）的选自雌激素组分、孕激素组分和其混合物的激素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克泰勒德，安托万塞维亚，玛丽克里斯廷马思，
申请(专利权)人：卫生及营养实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]