本发明专利技术涉及一种使用芳化酶抑制剂、孕激素和雌激素的组合治疗子宫内膜异位症的方法。本发明专利技术还涉及含有所述组合的药物制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种联合使用芳化酶抑制剂、孕激素和雌激素治疗子宫内膜异位症的方法。本专利技术还涉及含有所述组合的药物制剂。子宫内膜异位症的特征在于子宫腔外出现子宫内膜样组织，子宫内膜异位症是在绝经前的妇女中大量检查出的一种病症。据估计其影响2-10％的育龄妇女。在月经周期中这种子宫内膜样组织在荷尔蒙的环境中与正常的子宫内膜一样相应变化，以致当雌激素和黄体酮的浓度改变时，这种组织如同子宫内膜一样本身生长和脱落。子宫内膜异位症的症状包括骨盆疼痛、痛经和性交痛，虽然除了严重的子宫内膜异位症外，子宫内膜异位症与不育症的确切关系还不确定，但是常常发现它与不育症相联系。[关于子宫内膜异位症和现在的治疗策略的概述，用户可参考Olive DL.Pritts EA.(2001)New England Journalof Medicine.345(4)266-75]。为了根除这种疾病，使用了药物方法和手术方法，以及这两种方法的结合，然而在很多情况下治疗是没有疗效的，相关症状再次出现了。雌激素是最明确的促细胞分裂剂，其促进导致骨盆疼痛增加的子宫外组织的生长和炎症。已经成功地用于治疗子宫内膜异位的治疗有抑制绝经前的妇女雌激素主要来源，即卵巢的生产，或者产生所谓的假绝经期。在早先的治疗中，促性腺激素释放因子激动剂的类似物(GnRH类似物)抑制脑垂体产生LH(促黄体生成激素)并且抑制FSH(促卵泡激素)到较低的水平，这样就抑制了卵巢产生雌甾二醇。降低循环的雌甾二醇的浓度到绝经后的范围改善了骨盆疼痛和压迫的症状并产生子宫内膜植入物的退化。炔羟雄烯异唑和孕激素类药剂也用于治疗这种疾病。用GnRH类似物治疗虽然是有效的，但由于潜在的对骨无机盐的密度的影响，这种治疗的期限是6个月。由于用炔羟雄烯异唑治疗有促成雄性性状的副作用，这种治疗也有限制。病人常常不能忍受和/或适用现用的医学方法。另外，存在很高的复发率。例如，在完成6个月LupronTM-depot(其含有GnRH激动剂亮丙瑞林)的过程之后18个月，只有52％的病人疼痛明显缓减。在其余的病人中，疼痛的复发率大约是每年5-20％(累积的平均比率5年达到53％)。重型子宫内膜异位症的复发率5年高达75％[参见Rice VM(2002)Annals of the New York Academy of Sciences 955343-352]。在治疗骨盆疼痛的妇女中，停止治疗以后症状通常相当快地反复。然而在药物治疗以后的一段时间，症状的强度减轻了。用GnRH激动剂治疗后复发率与用炔羟雄烯异唑治疗之后的相似，这两种方法与手术切除得到的复发率相似。最近的工作已经证明除了卵巢，其它的雌激素来源有助于子宫内膜异位症的发展和连续的出现。特别是高水平的局部芳化酶活性和以子宫内膜异位的组织本身内雌激素的产生显示对维持子宫内膜异位和子宫内膜异位病理生理学是中心问题。因此，已经提出芳化酶抑制剂用于治疗子宫内膜异位[Bulun et al(2000)Human ReproductionUpdate 6(5)，413-418；Bulun et al(2000)Trends inEndocrinology and Medicine 11(1)，22-27]。连续给与GnRH类似物，通过抑制脑垂体产生促性腺激素，使得循环的雌甾二醇的浓度降低到绝经后的范围。然而对于绝经前的妇女，由于反馈机理，下丘脑-垂体中轴，不会如期望芳化酶抑制剂能降低血清雌甾二醇浓度，结果是当循环的雌甾二醇浓度降低时，脑垂体产生更多的促性腺激素，它反过来刺激卵巢产生雌激素。已经假定了促性腺激素、促卵泡激素(FSH)浓度增加能导致在卵巢中形成囊肿。伴随芳化酶抑制剂使用孕激素药剂应该可以减少垂体促性腺激素的涌入。伴随施用孕激素的另一个好处是由于占主导地位的孕激素的作用，它预计能直接引起位置正常的子宫内膜变薄。虽然雌激素对子宫内膜异位具有病理性的作用，但它还具有对许多组织，例如骨的保护作用。因此，用降低雌激素的治疗方法治疗子宫内膜异位症的副作用除了抑制雌激素的治疗效果外，还抑制雌激素的保护作用。例如用GnRH类似物治疗子宫内膜异位症导致雌激素处在去势水平，这产生的副作用包括暂时的阴道出血、潮热、阴道干燥、性欲减少、乳房触痛、失眠、忧郁、烦躁和疲劳、头痛、骨质疏松症和皮肤弹性减小。因此，需要抑制雌激素驱动的子宫内膜异位症状，同时副作用最小的策略。芳化酶抑制剂与孕激素的组合应该对于骨损失有一些优势。然而，再向这种组合中加入雌激素比单独加入孕酮不仅会更有效地防止骨损失，而且还预计会制止使用孕激素一般看到的破裂出血。然而，在绝经前的妇女中对患有子宫内膜异位症的病人补充雌激素与使雌激素部分减少的使用芳化酶抑制剂的治疗方法相结合预计会使病情加重或者减少用芳化酶抑制剂治疗的效果。实际上，使用子宫内膜异位模型在野生型小鼠和破坏芳化酶的小鼠中研究，Fang等人发现在芳化酶抑制剂来曲唑中加入雌激素导致子宫内膜异位的病变尺寸增加，因此加重了子宫内膜异位症[Fang et al(2002)Journal ofClinical Endocrinology & Metabolism87(7)，3460-3466]。我们已经研究了芳化酶抑制剂、孕激素和雌激素的组合，我们惊奇地发现与预期的相反，向芳化酶抑制剂和孕激素的组合中加入雌激素有效减轻了患有严重的子宫内膜异位症的妇女的症状。而且，这种联合治疗很好忍受，只有轻度的潮热、点样破裂，并且在初始期间和后处理之间臀部和脊柱的骨密度测定值没有显著的变化。因此，根据本专利技术的第一个方面是提供一种治疗子宫内膜异位症的方法，包括用芳化酶抑制剂、孕激素和雌激素的组合给药。根据本专利技术的再一个方面是提供芳化酶抑制剂、孕激素和雌激素的组合在制备用于治疗子宫内膜异位症的药物中的用途。根据本专利技术的再一个方面是提供一种用于治疗子宫内膜异位症的药物组合物，该组合物含有芳化酶抑制剂、孕激素和雌激素的组合，其与药学上可接受的稀释剂或载体混合。为了免除对这种药物组合物的怀疑，将组分按照下面的叙述进行配制(i)将芳化酶抑制剂、孕激素和雌激素混合在一起成为一个配方；(ii)将两个组分混合在一起成为一个配方，一个组分单独配制，同时给药或按顺序给药；或(iii)单独配制每个，同时给药或按顺序给药。在本说明书中，芳化酶抑制剂被定义为通过抑制芳化酶而阻止雌激素的代谢前体形成雌激素的化合物。芳化酶抑制剂的实例包括(i)睾内酯(17α-氧杂-D-homoandrost-1，4-二烯-3，17-二酮)，描述在“Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism，”49，672(1979)中；(ii)化合物去氢甲基睾丸-4，6-二烯-3，17-二酮、去氢甲基睾丸-4，6-二烯-17β-醇-3-酮乙酸酯、去氢甲基睾丸-1，4，6-三烯-3，17-二酮、19-炔基化甾体，描述在德国专利申请DE 3124780中，(iv)10-(1，2-丙二烯基)甾体，描述在德国专利申请DE 3124719中，(v)19-硫代雄甾烷衍生物，描述在欧洲专利申请中，公开号，EP100566，(vi)4-雄烯-4-醇-3，17-二酮及其酯，描述在“本文档来自技高网...
【技术保护点】
芳化酶抑制剂、孕激素和雌激素的组合在制备用于治疗子宫内膜异位症的药物中的用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-2-5 0302572.31.芳化酶抑制剂、孕激素和雌激素的组合在制备用于治疗子宫内膜异位症的药物中的用途。2.根据权利要求1的用途，其中芳化酶抑制剂选自阿他美坦、福美司坦、法唑、来曲唑、pentrozole、阿纳托唑和伏罗唑。3.根据权利要求2的用途，其中芳化酶抑制剂是阿纳托唑。4.根据前述任一权利要求的用途，其中孕激素选自甲基炔诺酮、左旋甲炔诺酮、炔诺酮、...
【专利技术属性】
技术研发人员：S鲁宾，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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