围术期血糖值上升抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了围术期血糖值上升抑制剂，其特征在于包含支链氨基酸、可以体内转变成支链氨基酸的化合物、或从支链氨基酸转移氨基的化合物。该围术期血糖值上升抑制剂可用作药物，该药物对活体是安全的，抑制由麻醉、手术等引起的血糖值的异常升高，并且对围术期患者给药时能够适当控制血糖。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及抑制由围术期麻醉、手术等应激引起的血糖值上升的药物，其特征为包含支链氨基酸。
技术介绍
已知当包括患者的活体接受影响活体内动态平衡的因素例如麻醉、手术等产生的侵袭应激时，活体分泌多种胰岛素拮抗激素(儿茶酚胺、胰高血糖素、类皮质激素等)，促进肝脏中糖新生和糖分解，并通过自主神经系统/内分泌系统存进血液葡萄糖(在下文中，也称为血糖)上升，以便维持活细胞的功能(例如，参见MAYUMI等，″IGAKU NOAYUMI″，168卷、418-423页，1994年)。特别地，由于患有糖代谢异常疾患如围术期中糖尿病的患者中明显的高血糖症或渗压性利尿，可能发生脱水，因为由麻醉或手术等引起的接近禁食条件或麻醉或手术等侵袭应力等产生胰岛素作用不充分。如果这些状态持续，因为糖利用严重不充分，在患者中有时可能出现若干种严重的并发症例如代谢异常、昏迷和多器官功能衰竭。在这些患者情况下，当处于围术期的患者没有给予糖时，出现体蛋白和脂肪分解，血中游离脂肪酸和酮体增加，导致酮酸中毒。这不仅可以出现具有糖代谢异常的患者中，而且类似地出现在经历需要较长手术时间的高侵袭度手术的患者中，或出现在以ICU集中治疗的患有重症的患者中，等。因此，控制围术期的血糖值是控制全身麻醉的重要课题。已知控制围术期中血糖值在合适的范围内不仅缩短术后治疗需要的周期，并且增加手术后患者的存活概率。目前，通过补充糖类、通常为葡萄糖，在高血糖症情况下用胰岛素给药方法控制围术期中血糖值。胰岛素给药方法是使用输液泵连续静脉内给药胰岛素，同时如果需要，在手术后监测患者血糖值和患者的血中胰岛素浓度的方法，以便保持手术时血糖水平在合适的范围内。然而，连续地控制患者所用的正确的胰岛素剂量需要先进技术。当过度错误地给予胰岛素时，患者变得血糖过低并具有导致昏迷或中枢神经系统的几种严重破坏的风险。在正常手术中为了保持体蛋白和脂肪并防止酮酸中毒，输液例如糖类给患者，该胰岛素剂量取决于这些供应的糖类，从而需要更先进的控制。另外，对于胰岛素敏感性降低的患者，在年长或超重人中常常观察到非胰岛素依赖性糖尿病，用上述胰岛素给药对血糖值降低的影响有时预期不够。因此，通过胰岛素给药控制血糖值的技术对于患者不是必然安全的方法，并且难以控制/管理。因此，正如本专利技术的血糖值上升抑制剂，血糖值上升抑制剂对于患者是安全的并且现在还未知包含支链氨基酸的构成成分这一点。另外，可以说本专利技术是优异的专利技术，因为不同于胰岛素给药方法，本专利技术不必要严格控制胰岛素的剂量，并可以容易地在围术期中补充糖。专利技术公开本专利技术目的是提供抑制在围术期中观察到的血糖值上升的药物，更具体地说是提供血糖值上升抑制剂，其对于包括人类患者的活体是安全的，并通过在麻醉下对患者给药，抑制在围术期中观察到的异常血糖值上升。本专利技术人把注意力集中在作为影响活体内动态平衡并对于活体是安全的化合物的氨基酸上。为了解决上述问题，本专利技术的专利技术人通过研究与非麻醉相比在麻醉下影响体内动态平衡的氨基酸的生理机能，已经发现了本专利技术。具体地，本专利技术人已经发现当在麻醉下对动手术的大鼠给予包含必需、准必需和非必需氨基酸的氨基酸输液时，麻醉下大鼠的血糖值低于非麻醉下大鼠的血糖值。另外，本专利技术人已经深入研究并发现在氨基酸输液中包含的这些氨基酸中，具有抑制上述活体中血糖值上升效果的支链氨基酸，并且在围术期中，特别是在麻醉下，抑制效果增加，即，发挥作用的氨基酸的有效剂量也低于非麻醉下的。专利技术人已经发现当葡萄糖和这些氨基酸在麻醉药剂下同时给药时，比非麻醉下更加促进胰岛素分泌。本专利技术人通过基于这些发现的广泛研究完成本专利技术。也就是说，本专利技术涉及(1)围术期血糖值上升抑制剂，其特征为包含支链氨基酸、可以体内转变成支链氨基酸的化合物、或从支链氨基酸转移氨基的化合物，(2)上述(1)的血糖值上升抑制剂，其中支链氨基酸是亮氨酸和/或异亮氨酸，(3)上述(1)或(2)的血糖值上升抑制剂，其中可以体内转变成支链氨基酸的化合物是支链氨基酸的盐、酯、或酰胺，或包含支链氨基酸的寡肽，(4)上述(1)的血糖值上升抑制剂，其中从支链氨基酸转移氨基的化合物是α-酮异己酸或α-酮-β-甲基戊酸，(5)上述(1)-(4)中任何一项的血糖值上升抑制剂，其包含0.25至2.5克/分升亮氨酸和/或0.25至3.5克/分升异亮氨酸，(6)上述(1)-(4)中任何一项的血糖值上升抑制剂，其包含1至10克/分升葡萄糖和0.25至2.5克/分升亮氨酸和/或0.25至3.5克/分升异亮氨酸，(7)上述(1)-(6)中任何一项的血糖值上升抑制剂，其中血糖值上升由麻醉药引起，(8)上述(1)-(6)中任何一项的血糖值上升抑制剂，其用于治疗和/或预防麻醉下的血糖值上升，(9)上述(1)-(6)中任何一项的血糖值上升抑制剂，其用于与麻醉药并用，(10)血糖值上升的抑制方法，其包括对围术期的患者给药上述(1)-(6)中任何一项的血糖值上升抑制剂，(11)麻醉方法，其包括将麻醉药与上述(1)-(6)中任何一项的血糖值上升抑制剂并用，(12)支链氨基酸、可以体内转变成支链氨基酸的化合物、或从支链氨基酸转移氨基的化合物在制备用于抑制围术期患者的血糖值上升的药物中的应用，(13)支链氨基酸、可以体内转变成支链氨基酸的化合物、或从支链氨基酸转移氨基的化合物在制备用于抑制由麻醉药引起的血糖值上升的药物中的应用。在本专利技术中，″围术期″是指手术之前，由手术/麻醉引起的手术侵袭条件下的术中时、和手术后的时期。附图简述附图说明图1展示出通过对非麻醉下或麻醉下大鼠平行给药的氨基酸对血糖值影响的试验结果。图2展示出对血糖值上升具有抑制效果的氨基酸的种类的鉴定检测结果。图3展示出BCAA(3种混合物，Leu+Ile+Val)对血糖值上升抑制效果的确认试验结果。图4展示出对血糖值上升具有抑制效果的BCAA的种类的鉴定检测结果。图5展示出在平行给药糖液的情况下，BCAA(3种混合物，Leu+Ile+Val)对血糖值上升的抑制效果的试验结果。图6展示出麻醉下连续输入葡萄糖的支链氨基酸效果。图7展示出非麻醉下和麻醉下亮氨酸对血糖值的效果。图8展示出耐糖性时异亮氨酸对AUC的影响。实施本专利技术的最佳方式上述氨基酸(在下文中，缩写为BCAA)没有特别限制，只要它们满足日本药典中描述的标准，包括任何氨基酸例如L-氨基酸、D-氨基酸、L-氨基酸、α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸、天然氨基酸、合成氨基酸等，优选天然的L-氨基酸或α-氨基酸。另外，可以通过借助于蛋白酶水解得自植物或得自动物的蛋白质，或用微生物发酵法制备上述氨基酸，或可以通过向有机酸中引入氨基等制备的合成氨基酸。BCAA优选是亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸。这些氨基酸可以单独使用或并用。具体地，实例为(a)单独的亮氨酸、(b)单独的异亮氨酸、(c)亮氨酸和异亮氨酸的混合物、(d)亮氨酸和缬氨酸的混合物、(e)异亮氨酸和缬氨酸的混合物、或(f)亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的混合物。能体内转变为上述BCAA的化合物可以是其和酸或碱的药学可接受盐，具体地，BCAA的酸加成盐或碱加成盐(例如钠盐、钾盐、盐酸盐、乙酸盐等)、其酯(例如甲酯、乙酯、丙酯等)、或其酰胺(例如酰胺、单甲基酰胺、单乙基酰胺、二甲基酰胺、二乙基酰胺等)本文档来自技高网...

【技术保护点】
围术期血糖值上升抑制剂，其特征为包含支链氨基酸、可以体内转变成支链氨基酸的化合物、或从支链氨基酸转移氨基的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2003-2-6 29260/2003;JP 2003-8-8 290792/20031.围术期血糖值上升抑制剂，其特征为包含支链氨基酸、可以体内转变成支链氨基酸的化合物、或从支链氨基酸转移氨基的化合物。2.权利要求1的血糖值上升抑制剂，其中支链氨基酸是亮氨酸和/或异亮氨酸。3.权利要求1或2的血糖值上升抑制剂，其中可以体内转变成支链氨基酸的化合物是支链氨基酸的盐、酯、或酰胺，或包含支链氨基酸的寡肽。4.权利要求1的血糖值上升抑制剂，其中从支链氨基酸转移氨基的化合物是α-酮异己酸或α-酮-β-甲基戊酸。5.权利要求1至4中任何一项的血糖值上升抑制剂，其包含0.25至2.5克/分升亮氨酸和/或0.25至3.5克/分升异亮氨酸。6.权利要求1至4中任何一项的血糖值上升抑制剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：山冈一平，三本靖洋，土居雅子，福永彻也，中山满雄，
申请(专利权)人：株式会社大塚制药工场，
类型：发明
国别省市：JP[日本]