药学活性颗粒的制备制造技术

本发明专利技术提供一种主要由微晶纤维素构成的芯核。活性药物通过溶液法涂布在该芯核上敷层。所得涂层颗粒的粒径分布比用其它方法得到的涂层颗粒的粒径窄。最后，可任选地在上述涂层颗粒上涂布一层药用高分子包衣以掩饰味觉或控释和保护药物敷层颗粒。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及在主要由微晶纤维素构成的芯核上用溶液法涂敷药学活性药物层。在药学领域，在光滑的球形芯核上施加药学活性物质是周知的。通常，该方法包括在球形芯核上施加含药学活性成分的溶液、悬浮液或粉末涂层。例如，D.M.Jones在Pharmaceutical Pelletization Technology中篇名为“溶液和悬浮液敷层”的一章中描述了在涂布盘或流化床装置中在种材(通常是粗结晶或彩色糖球)上涂敷药物溶液层。该章解释说，Wurst方法可用于在小到100微米的底物上涂布和敷层，可施加起始配料重量的100-150％的涂层。该作者还解释说，使用粘合剂与否是任意的，但在由溶液施加药物时推荐使用。尽管现有技术给出了上述教导，但仍非常需要这样一种通过溶液法涂布来施加药学活性物质的方法它无需单独的、其目的是在涂布之前增加底物体积的造粒步骤。本专利技术涉及这样一种颗粒，它包含主要由微晶纤维素构成的、平均粒径约为180微米的种核，在微晶纤维素上喷涂有药学活性成分的溶液层。接着在该种核和药学活性物质上再用合适的聚合物进行包衣。含药学活性成分和聚合物的最终的涂层颗粒的平均粒径小于约325微米，这使其比常用的颗粒小。更具体地说，本专利技术由以下内容构成一种颗粒，它包含主要由微晶纤维素构成的、平均粒径约为160-220微米、粒径标准偏差约为75-200微米的中心核；涂覆微晶纤维素中心核的药学活性物质；其中，所述涂层颗粒中，微晶纤维素约占40-75重量％；药学活性物质约占25-60重量％；所述涂层颗粒的粒径约为200-325微米，粒径标准偏差约为30-175微米。本专利技术还包括一种制造药学活性颗粒的方法，它包括制备主要由微晶纤维素构成的、平均粒径约为160-220微米、粒径标准偏差约为75-200微米的中心核；用药学活性成分涂布该微晶纤维素；其中，所述涂层颗粒中，微晶纤维素约占40-75重量％；药学活性物质约占25-60重量％；所述涂层颗粒的粒径约为200-325微米，粒径标准偏差约为30-175微米；微晶纤维素的涂布是在没有造粒步骤的情况下进行的。附图说明图1是较佳微晶纤维素的显微照片。图2是涂有药学活性成分的图1所示微晶纤维素的显微照片。图3是具有聚合物包衣的本专利技术的颗粒的显微照片。图4a和图4b是市售的微晶纤维素材料的显微照片。本专利技术的种核主要是微晶纤维素。所谓主要，是指种核的90重量％(较好的是95重量％以上)是微晶纤维素，在最佳实施方式中，种核全部是微晶纤维素。由于微晶纤维素的表面特性(即，大量的可提高膜粘附力的游离型羟基和有助于加工处理的不溶性)，因此，其作为膜涂层的底物是非常合适的。微晶纤维素的较佳来源是FMC公司生产的Avicel PH200。该较佳微晶纤维素具有粗孔表面、非球形形状、约为160-220微米的中值粒径和较窄的粒径分布(标准偏差约为75-200微米)，50重量％以上(较好的是，60重量％以上)的颗粒在约177-300微米之间。Avicel PH200的标称粒径约为180微米，含少量细粒，25重量％以下的颗粒小于125微米。此外，微晶纤维素的轻敲后的堆积密度应约为0.40-0.45g/cm3。较佳微晶纤维素的另一关键特性是微晶纤维素表面的不规则形状。微晶纤维素的表面特征最好是不规则的，参见图1。不规则的表面形态产生多孔性且使药学活性成分能施加在表面上并被粘附或保持于表面，参见关于实施例1的图2，在下面的实施例1中，在微晶纤维素的表面涂敷有盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来那敏层。令人惊奇的是，本专利技术者发现，较佳微晶纤维素的不规则表面形态提供了比其它用于此目的而销售的具有较光滑表面和较高球形度的微晶纤维素产品更好的表面，使药学活性物质能更好地敷层，图4a和图4b显示的分别是FMC公司生产的微晶纤维素产品Celphere203和102。微晶纤维素的很大的表面多孔性使药学活性物质能在其上面涂敷或被吸附而对药学活性物质的流动性的影响极小。较佳的流动使共混料和片剂含量的均匀性更优异，而共混料和片剂含量的均匀性是本专利技术的方法和产品中二个非常重要的性能内容。Celphere 203和102(FMC公司产品)等市售品是规则的球形颗粒，其长径比约为1，它们也缺乏所需的表面特性。迄今为止，光滑的球形颗粒被广泛地认为是用于涂布的最佳底物。美国专利No.5,384,130、5,505,983(该二篇专利的内容引入本文中作为参考)公开了使用糖球(尤其是用于水相敷层法)的缺点，因为这些糖球易溶于水，导致凝聚，从而使容易破裂的涂层颗粒更变得非常易碎。颗粒涂层的破裂是其功能性之一，而不管它是用于控释目的还是用于掩饰味觉。通常，用于颗粒涂层的底物是通过旋转造粒或其它凝聚方法使平均粒径达到至少约250微米而制得的。可被成功地涂布而没有无益的凝聚的底物的体积大小事先已通过液滴的大小进行了限定，而液滴的大小可由喷雾枪进行控制。对喷雾枪技术的改进已能使液滴体积更小，从而能成功地对较小颗粒进行涂布。较佳微晶纤维素的另一个优点是其与微晶纤维素和含药学活性物质的颗粒相关的较窄的颗粒分布。粒径标准偏差是本领域明白的一个术语，可参见L.Lachman和H.Lieberman的Pharmaceutical Dosage FormsTablets(V2)第185-202页(纽约Dekker公司1981年出版)，它是衡量颗粒在粒径大小方面的均匀性的一个尺度。本专利技术使用粒径标准偏差约为75-200微米(较好地约为80-150微米，最好约为85-95微米)的微晶纤维素。药学活性物质的溶液法敷层要求药学活性物质首先溶解在溶剂中，然后喷涂在微晶纤维素的表面上。溶剂最好是水，但也可使用其它药学上可接受的溶剂，这些溶剂包括(但不限于)甲醇、丙酮和它们的混合液。溶剂的选择视将涂敷在芯粒上的药学活性物质而定。施用在微晶纤维素芯核上的药学活性物质不是很重要的，只要它能溶解在溶剂中即可。如果使用药用悬浮剂或乳化剂的话，则使用以悬浮液或分散液形式存在的药学活性物质也属于本专利技术的范围内。药学活性成分必须是能溶于合格的溶剂的，这样，它就能被施加到芯粒上。合适的活性成分包括药物、矿物质、维生素和其它营养性物质(nutraceuticals)。合适的药物包括(但不限于)镇痛药、解除充血剂、化痰药、止咳药、抗组胺药、胃肠药、利尿剂、支气管扩张剂、催眠剂和它们的混合物。用于溶液法敷层的较佳的药学活性成分包括伪麻黄碱、苯丙胺醇、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、洛哌丁胺、它们的混合物和它们的药用盐。用于悬浮液敷层的较佳的药学活性成分包括对乙酰氨基酚、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、阿司匹林、法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、阿司咪唑、特非那定、羧酸特非那定、氯雷他定、西替利嗪、它们的混合物和它们的药用盐。药学活性成分在溶液中的重量百分比通常在约5至75重量％之间，较好的约为40-60重量％，最好约为45-56重量％。将溶液喷涂在微晶纤维素的表面上，较好的是使用旋涂法或Wurster氏涂布法。这些方法以及其它合适的方法是本领域周知的。涂敷在底物颗粒上的活性药物的量由最终产品中的所需剂量确定。如果活性成分具有讨厌的味觉，或者如果希望控释，则可用聚合物体系(即乙酸纤维素与EUDRAGI本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种颗粒，它包含： 主要由微晶纤维素构成的、平均粒径为１６０－２２０微米、粒径标准偏差为７５－２００微米的中心核； 涂覆微晶纤维素中心核的药学活性物质； 其中，所述涂层颗粒中，微晶纤维素占４０－７５重量％； 药学活性物质占２５－６０重量％；所述涂层颗粒的粒径为２００－３２５微米，粒径标准偏差为３０－１７５微米。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-9-4 09/148,2511.一种颗粒，它包含主要由微晶纤维素构成的、平均粒径为160-220微米、粒径标准偏差为75-200微米的中心核；涂覆微晶纤维素中心核的药学活性物质；其中，所述涂层颗粒中，微晶纤维素占40-75重量％；药学活性物质占25-60重量％；所述涂层颗粒的粒径为200-325微米，粒径标准偏差为30-175微米。2.如权利要求1所述的颗粒，其中，微晶纤维素占中心核的95％以上。3.如权利要求1所述的颗粒，其中，药学活性物质包括伪麻黄碱和苯海拉敏。4.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，在药学活性成分之上还有聚合物包衣。5.如权利要求4所述的颗粒，其中，所述聚合物包衣选自甲基丙烯酸甲氨基乙酯、甲基丙烯酸酯、乙酸纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。6.一种制造药学活性颗粒的...

【专利技术属性】
技术研发人员：D姆泰格，IG沙阿，K斯威德尔，DW温，
申请(专利权)人：麦克内尔PPC股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]