药物组合物及其制备治疗动脉粥样硬化、血脂异常及相关病症药物中的用途制造技术

公开了一种治疗动脉粥样硬化的方法，其中将烟酸或另一种烟酸受体激动剂与ＤＰ受体拮抗剂联合施用于患者。施用该ＤＰ受体拮抗剂是为了减小、防止或消除否则会发生的潮红。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗动脉粥样硬化、血脂异常及相关病症的方法和药物组合物的制作方法
技术介绍
烟酸(吡啶-3-羧酸)是以其升高高密度脂蛋白(HDL)的血清浓度的作用而普遍闻名的药物。然而，烟酸常常伴随着皮肤的血管扩张，有时称作潮红。这一副作用是由烟酸诱发前列腺素D2在皮肤中释放造成的，而且严重得很多患者中断烟酸治疗。本专利技术涉及通过联合服用烟酸或另一种烟酸受体激动剂与一种能减少或消除否则会发生的皮肤血管扩张的化合物，治疗动脉粥样硬化、血脂异常、糖尿病及相关病症，使得治疗能够进行而没有显著的潮红。对于人类，这是通过服用烟酸或烟酸受体激动剂与一种拮抗DP受体的化合物来实现的。有各种不同的受体亚型与前列腺素D2相互作用。一种前列腺素D2受体称作“DP”，另一种前列腺素D2受体称作“CRTH2”。本专利技术利用DP受体的拮抗作用来防止、减小或降低否则可能发生的潮红。因此，本专利技术的一个目的是消除或者减少在用烟酸或其它烟酸受体激动剂治疗人类的动脉粥样硬化、血脂异常、糖尿病及相关病症期间作为副作用的显著的潮红(频率和/或严重性)。本专利技术的另一目的是提供将副作用一般减至极小的动脉粥样硬化联合疗法。再一目的是提供一种用于口服的固定的联合药物组合物。这些及其它目的将在本申请提供的说明中显而易见。
技术实现思路
提供了一种对需要治疗的人类患者治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，其数量能有效地治疗动脉粥样硬化而不产生明显的潮红。附图简介本专利技术将联系附图进行说明，其中附图说明图1表示化合物D抑制小鼠内前列腺素D2诱发的血管扩张；图2表示化合物D抑制小鼠内烟酸诱发的血管扩张。图3表示所选择的其它化合物抑制小鼠内烟酸诱发的血管扩张。专利技术详述烟酸或尼克酸(吡啶-3-羧酸)是一种药物，通常以其提高高密度脂蛋白(HDL)含量及脂质分布的其它有利变化(降低极低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)，甘油三酯，游离脂肪酸(FFA)和脂蛋白(a)[Lp(a)])等作用而闻名。当对人施以治疗有效剂量，例如每天约50mg至高达约8g时，烟酸使HDL水平升高。然而，烟酸常伴有皮肤血管扩张，也称作潮红。潮红通常带来皮肤变红，并伴有发热、发痒或刺痛。它会极其令人不快，而且能严重得使很多患者中断烟酸治疗。本专利技术涉及用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，治疗、预防或逆转动脉粥样硬化及本申请中描述的其它疾病和症状，而没有明显的潮红。对于人类，这是通过服用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，与一种拮抗DP受体的化合物而实现的，从而防止、降低或减小了潮红现象的频率和/或严重性。至少有两种与前列腺素D2相互作用的受体，称作“DP”或“CRTH2”。本专利技术主要涉及用来与DP受体拮抗剂联合使用的烟酸或烟酸受体激动剂。本专利技术的一个有意义的方面是一种对于有治疗需要的人类患者治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，其数量能有效地治疗动脉粥样硬化而不发生明显的潮红。本专利技术的另一个有意义的方面是一种提高有治疗需要的人类患者的血清HDL水平的方法，该方法包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，这一组合能有效地提高患者的血清HDL水平而不发生明显的潮红。本专利技术的另一个有意义的方面涉及治疗有治疗需要的人类患者的血脂异常的方法，该方法包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，其数量能有效治疗血脂异常而不发生明显的潮红。本专利技术的另一个有意义的方面涉及一种对于有治疗需要的人类患者降低血清VLDL或LDL水平的方法，包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，其数量能有效降低患者的血清VLDL或LDL水平而不发生明显的潮红。本专利技术的另一个有意义的方面涉及一种对于有治疗需要的人类患者降低血清甘油三酯水平的方法，包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，其数量能有效降低患者的血清甘油三酯水平而不发生明显的潮红。本专利技术的另一个有意义的方面涉及一种对于有治疗需要的患者降低血清Lp(a)水平的方法，包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，其数量能有效降低患者的血清Lp(a)水平而不发生明显的潮红。这里所说的Lp(a)是指脂蛋白(a)。本专利技术的一个特别有意义的方面涉及上述的各种方法中使用烟酸或其盐或溶剂化物。尤其有意义的是使用烟酸。在另一个有意义的方面，该DP受体拮抗剂以能有效减少或防止患者潮红现象的数量选择性地调制PD受体。本专利技术的另一个特别有意义的方面涉及上述的各个方法，其中使用烟酸，而且DP受体拮抗剂选择性地调制DP受体，而基本上不调制CRTH2受体。本专利技术的另一个特别有意义的方面涉及一种治疗有治疗需要的人类患者的动脉粥样硬化、血脂异常、糖尿病或相关病症的方法，包括对患者施用烟酸或其盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，该联合药物以能够有效治疗动脉粥样硬化、血脂异常、糖尿病或相关病症的数量给药而不引起明显潮红。本专利技术的一个方面是DP受体拮抗剂化合物与烟酸或其盐或溶剂化物、或与另一种烟酸受体激动剂，联合用于治疗人类的动脉粥样硬化而不发生明显的潮红。本专利技术的另一个特别有意义的方面涉及上述方法，其中DP受体拮抗剂是选自化合物A至AJ及其可药用盐和溶剂化物。特别适用于选择性拮抗DP受体和抑制潮红现象的化合物实例包括以下化合物及其可药用盐和溶剂化物 这里所说的动脉粥样硬化是血管疾病的一种形式，其特点是在大和中等尺寸的动脉壁的最内层上沉积含有胆固醇和脂质的粥样斑块。动脉粥样硬化包括在相关医学领域工作的医师认识和了解的血管疾病的症状。粥样硬化心血管病(包括血运重建手术后的再狭窄、冠心病(也称作冠状动脉病或缺血性心脏病))，脑血管病(包括多发性脑梗塞痴呆)以及外周血管病(包括勃起动能障碍)，都是动脉粥样硬化的临床表现，因此都包括在术语“动脉粥样硬化”和“粥样硬化病”之中。“血脂异常”是在常规意义上使用，指血浆脂类的含量反常，例如HLD(低)、LDL(高)、VLDL(高)、甘油三酯(高)、脂蛋白(a)(高)、FFA(高)和其它血清脂类含量反常，或它们的组合。它可以是无并发症的疾病，或是某种特定的相关疾病或症状例如糖尿病(糖尿病血脂异常)、代谢综合症等的一部分。因此，无并发症的血脂异常及与基础病症相联系的血脂异常都包括在本专利技术之内。“患者”一词包括使用本专利技术活性药物预防或治疗医学病症的哺乳动物，尤其是人。对患者给药包括自身服药和由他人对患者给药。患者可以是需要治疗现有的疾病或医学症状，也可以是希望防止或减少发生动脉粥样硬化风险的预防性治疗。“治疗有效量”一词是指引起所期望的生物或医学响应的药物数量。例如，烟酸常以每天约50mg至约8g的剂量给药。术语“预防有效量”和“对于防止有效的数量”是指将会防止或降低要防止的生物或医学事件的发生风险的药物数量。在很多情形，预防有效量与治疗有效量相同。这里描述的本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗有治疗需要的人类患者的动脉粥样硬化的方法，包括对患者施用烟酸或其可药用盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种ＤＰ受体拮抗剂，其数量能有效治疗动脉粥样硬化而不引起明显的潮红。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-5-15 60/470,6651.一种治疗有治疗需要的人类患者的动脉粥样硬化的方法，包括对患者施用烟酸或其可药用盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，其数量能有效治疗动脉粥样硬化而不引起明显的潮红。2.一种提高有治疗需要的人类患者的血清HDL水平的方法，包括对患者施用烟酸或其可药用盐或溶剂化物，或另一种烟酸受体激动剂，以及一种DP受体拮抗剂，所述的组合能有效提高患者的血清HDL水平而不引起明显的潮红。3.权利要求1或2的一种方法，其中施用烟酸或其可药用盐或溶剂化物，该DP受体拮抗剂选择性调制DP受体，而基本上不调制CRTH2受体。4.权利要求1或2...

【专利技术属性】
技术研发人员：K程，MG沃特斯，KM梅特斯，G奥内尔，
申请(专利权)人：默克公司，麦克弗罗斯特加拿大有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]