缓释组合物制造技术

本发明专利技术提供一种缓释组合物，包括ＰＬＧＡ基质、生物活性剂和季铵表面活性剂，其中生物活性剂从ＰＬＧＡ基质的释放模式是由季铵表面活性剂的浓度控制。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
缓释组合物本专利技术涉及用于持续释放生物活性剂的一种缓释的释放系统，尤其聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)释放系统。一方面，本专利技术提供一种包括PLGA基质，生物活性剂和季铵表面活性剂的缓释组合物，其中从PLGA基质释放生物活性剂的模式是由季铵表面活性剂的浓度控制。聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)指乳酸(L)和乙醇酸(G)的共聚物，一般具有高达约50,000的分子量。优选地，L∶G比是100∶0-约25∶75。还可以存在附加的共聚单体和/或添加剂，如增塑剂和稳定剂，只要这一任意性可有可无的元素不会不利影响生物活性剂从PLGA基质的释放。生物活性剂是合成的或天然的化合物，在被引入活的生物体内时体现生物效果。这类试剂包括诊断和治疗剂，同时包括用于治疗急性或慢性病症的大分子和小分子。对试剂的唯一限制是它在被引入PLGA基质之后对于预定的用途显示出足够的效力。季铵表面活性剂是中心氮原子键接于四个有机基团的含氮阳离子和阴离子的盐，通式R4N+X-，它显示出表面活性性能。这类物质可以被分类为洗涤剂、润湿剂或乳化剂。在季铵表面活性剂中，一般至少一个R基是长链(大于6个碳原子)烷基或芳基。代表性的季铵表面活性剂包括，但不限于，烷基铵、苯甲烃铵和吡啶鎓家族的那些。更具体地说，季铵表面活性剂选自烷基三甲基铵盐，烷基二甲基苄基铵盐以及烷基吡啶鎓和咪唑鎓的盐。持续(或受控)释放是指经过一定时间从PLGA基质逐渐释放生物活性剂。尽管可能由初期急剧释放阶段，但优选的是释放作用显示了相对线性的动力学，从而在释放时间内获得一种恒定的提供生物活性剂的作用。释放时间可以从几个小时到几个月，这取决于生物活性剂及其预定用途。需要的是，在治疗时间内生物活性剂从基质的累积释放量是较高的，以避免过多基质的装载和浪费未释放的生物活性剂。释放时间尤其可受如下因素-->控制：其中有，基质的质量和几何形状，活性剂的浓度，施用的部位，基质的分子量和摩尔组成，以及正如这里所说明的，释放模式改进剂的添加。向PLGA基质引入生物活性剂和释放改进剂可以通过熟练药剂师已知的各种技术中的任何技术来实现。这类技术包括，但不限于，在US专利No.4,675,189和4,954,298描述的微囊包封技术，在其中作为例子举例的熔融挤出方法，和在J.Controlled Release，9：111-122(1989)描述的熔融压制方法。基质的几何形状(例如圆柱形，微球形，纤维状)当然取决于制造技术并影响伴随释放动力学；然而，希望本专利技术是可操作的，而与基质的几何形状无关。生物活性剂的浓度将依据试剂，其预定用途(即短期或长期)和制造方法来变化。在一个优选的实施方案中，活性剂浓度是约0.1wt％至约20wt％，更优选约1wt％至约10wt％，最优选约2wt％至约6wt％。季铵表面活性剂的浓度也将依据试剂，基质，所需要的释放模式等来变化。在一个优选的实施方案中，季铵表面活性剂浓度是约0.5wt％至约15wt％，更优选约2wt％至约8wt％。为了举例说明本专利技术，考察三种不同物理性能的生物活性剂：乙酸那法瑞林，中等分子量，水溶性肽(Mw＝1322)；萘普生，低分子量，水溶性化合物(Mw＝230)和酮咯酸氨丁三醇，低分子量，水溶性化合物(Mw＝376)。这些生物活性剂与以下两种代表性的季铵表面活性剂进行熔融共混：十四烷基二甲基苄基氯化铵(TDBAC)和十六烷基吡啶鎓氯化物(CPC)。氯化钠用来制备对比的、含生物活性剂的PLGA基质。无须使用有机溶剂，通过熔融挤出方法从重均分子量4,500至18,000的PLGA制备包括浓度为4wt％的生物活性剂(药物)和各种浓度的表面活性剂的圆柱体。从Taki Chemical Co.，Ltd.购得其中乳酸/乙醇酸的共聚比为50/50和重均分子量分别为4,500，10,000和18,000的三种PLGA(简写为PLGA-4,500，PLGA-10,000和PLGA-18,000)；十四烷基二甲基苄基氯化铵(TDBAC)，购自Nippon Oil & Fats Co.，Ltd.；和十六烷基吡啶鎓氯化物-->(CPC)，购自Wako Pure Chemical Ind.。其它化学品是试剂级的。在岛津(Shimadzu)HPLC系统(6A)上测量PLGA的分子量，柱：Waters ultFastyragel 102，103和104A；运动相：THF；流速：1.0ml/min；波长：230nm；标准：聚苯乙烯(Supelco Inc.，分子量范围760-90,000)。图1.乙酸那法瑞林乙酸盐从含有不同量的添加剂的PLGA-4,500圆柱体的释放模式：(A)TDBAC；(B)CPC；(C)NaCl。每一值表示平均值±SD(n＝3)。图2.萘普生从含有不同量的添加剂的PLGA-10,000圆柱体的释放模式：(A)TDBAC；(B)NaCl。每一值表示平均值±SD(n＝3)。图3.酮咯酸氨丁三醇从含有不同量的添加剂的PLGA-18,000圆柱体的释放模式：(A)TDBAC；(B)NaCl。每一值表示平均值±SD(n＝3)。                            实施例1这一实施例说明季铵盐能够改进水溶性的中等分子量肽药物从PLGA基质的释放模式。按如下所述，制备在PLGA-4,500中含有4wt％的那乙酸法瑞林(Syntex，Palo Alto，CA)，无添加剂而有(按重量)2％TDBAC，4％TDBAC，2％CPC，4％CPC，2％NaCl，或20％NaCl的圆柱体。将药物与PLGA的混合物(200mg)和选择量的表面活性剂装入玻璃管中，在熔融温度75℃下加热熔化聚合物。熔体被均匀混合，装入聚丙烯注射器，并挤出。获得直径1.3mm的圆柱体，切成5mm的长度，按如下所述由高效液相色谱法(HPLC)测定药物含量和PLGA的分子量，以证实它们在制备过程中的稳定性。那法瑞林从圆柱体中的回收量是高于90％和PLGA的分子量保持不变。在乙腈和磷酸钾水溶液(23∶77)的混合溶液中从PLGA圆柱体中抽提那法瑞林，并由HPLC分析，柱：Wakosil C8，4.6mm×25cm；运动相：0.1M  NH4H2PO4-CH3CN(72∶25∶25)；流速：1.0ml/min；波长：225nm。使用旋转瓶装置在37℃下研究药物释放性能。将圆柱体装入含有5ml-->的0.2M磷酸盐缓冲液(PH7.0)的玻璃瓶中。在指定的时间用新鲜的介质置换旧的介质，并在与以上所述相同的条件下由HPLC分析释放的药物。图1示出了那法瑞林从含有不同添加剂的PLGA圆柱体(Mw＝4,500)的活体外释放模式；分别含(A)：TDBAC，(B)：CPC和(C)：氯化钠。那法瑞林从没有添加剂的PLGA圆柱体的释放明显地持续进行，并按照由Higuchi(1963)提出的基质释放机制进行，即所释放的那法瑞林的累积百分数与时间的平方根成正比(相关系数；r＝0.985)。在释放试验中的21天中，-->所释放的那法瑞林的总百分数被限制为42％。然而，那法瑞林从含有添加剂TDBAC或CPC的PLGA圆柱体的释放十分恒定，在整个试验时间内没有偏离，并根据所使用的添加剂的量而被加速。含有T本文档来自技高网...

【技术保护点】
缓释组合物，包括聚（乳酸／乙醇酸）共聚物，生物活性剂和季铵表面活性剂。

【技术特征摘要】
US 1995-8-30 0029651、缓释组合物，包括聚(乳酸/乙醇酸)共聚物，生物活性剂和季铵表面活性剂。2、权利要求1的组合物，其中该表面活性剂的季铵离子选自烷基铵、苯甲烃铵和吡啶鎓离子。3、权利要求2的组合物，其中季铵离子选自烷基三甲基铵，烷基二甲基苄基铵以及烷基吡啶鎓和烷基咪唑鎓离子。4、权利要求3的组合物，其中季铵离子选自十四烷基二甲基苄基铵和十六烷基吡啶翁。5、权利要求1-4中任何一项的组合物，其中在该聚(乳酸/乙醇酸)聚合物中乳酸/乙醇酸的摩尔比是大约100∶0至约25∶75。6、权利要求1-4中任何一项的组合物，其中该聚(乳酸/乙醇酸)聚合物具有重均分子量约4,500至50,000。  7、...

【专利技术属性】
技术研发人员：太郎岩本，章夫木村，竹彦大山，靖侑高桥，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]