(甲基)丙烯酸/顺丁烯二酸共聚物在改善粘膜渗透性中的应用制造技术

本申请描述了（甲基）丙烯酸／顺丁烯二酸共聚物用于改善粘膜渗透性及包含它们的药物组合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(甲基)丙烯酸/顺丁烯二酸共聚物在改善粘膜渗透性中的应用本专利技术涉及(甲基)丙烯酸/顺丁烯二酸共聚物在改善粘膜渗透性中的应用。上皮组织对于亲水性活性物质，尤其是高分子量的那些跨细胞的转运形成一个重要的渗透屏障。所谓“紧密接点”(相邻上皮细胞间的细胞间连接点，其中原生质膜直接接触)保证了一个器官的内部环境封闭脱离于外界环境。这类上皮细胞的被动跨细胞渗透性是通过细胞间连接点的紧密度测定的。“紧密接点”的扩大导致吸收的改善并因此使活性组分的生物利用度更高。因此在过去的时期里不少的尝试用来开发打开细胞间连接点的方法。表面活性组分的应用和Ca2+-螯合物质的应用表明它们都是可行的途径。然而，控制释放杂志(J.Controlled Rel.)，29(1994)253中陈述了表面活性物质的应用会产生细胞溶解和与此有关的毒副作用的风险。大量的公开物，特别是在J.Cotrolled Rel.，36(1995)25；化学药物公报(Chem.Pharm.Bull.)33(1985)4600；细胞生物学杂志(TheJournal of Cell Biology)，87(1980)736和国际药物杂志(Int.J.Pharm.)，90(1993)229中描述了乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二醇二(β-氨基乙醚)四乙酸(EGTA)对于不同细胞体系如Caco-2细胞的渗透性的作用。据此，Ca2+-螯合物质的存在可导致迅速的，但常常是不可逆的紧密接点的打开。另外，就EDTA而言，pH值在中性时需要较高的浓度来得到可观察的作用(跨上皮阻力的减弱)。还有，分子量小于等于20kDa的配位剂会引起它们发生全身性吸收及因此导致不希望的毒副作用的风险。J.Controlled.Rel.，29(1994)329中可以表明，不可吸收的以交联聚-->丙烯酸酯为基础的高分子量化合物例如聚亲有机物(polycarbo-phil)(Noveon AA1，B.F.Goodrich)同样地能打开紧密接点。而其应用由于它们的极高分子量(＞1.000kDa)和它们甚至在低浓度时的高粘度(≥0.5wt％)而存在技术上的缺陷。具有生物粘合性质的聚合物还被认为能够提高活性物质的生物利用度。例如，EP-A-587 047描述了(甲基)丙烯酸酯与不同羧酸的共聚物应用于含促孕素的药用组合物。EP-B-410 422公开了增加低溶解性的活性物质的生物利用度的可能性，这通过它们在配制后因(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸酯共聚物的作用而呈无定形且因此更易溶而实现。本专利技术的目的是寻找具有螯合性质的聚合物，该聚合物增加上皮细胞渗透性，同时没有上述应用中的技术缺陷或毒性问题。我们发现此目的可通过应用(甲基)丙烯酸/顺丁烯二酸共聚物，尤其是含有a)10-90mol％(甲基)丙烯酸，b)90-10mol％的顺丁烯二酸及c)0-40mol％其它单体的那些共聚物来改善粘膜渗透性而达到。原料单体a)为丙烯酸和/或甲基丙烯酸，它们的酸酐，盐或所述两种羧酸，酸酐和盐的混合物。单体b)可为顺丁烯二酸，其盐或顺丁烯二酸酐。单体a)和b)还可部分以其盐类形式掺混。这可通过例如在聚合前，聚合过程中或聚合后加入碱实现。若单体为它们的盐的形式，则优选碱土金属，碱金属或铵盐或有机胺的盐，更优选碱金属或铵盐。c)组的单体为乙烯基磺酸，和/或丙烯酸或甲基丙烯酸的羟基-C2-C6-烷基酯，和/或饱和直链或支链的C1-C40-醇的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。具体例子为丙烯酸的甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正己基，正辛基，异壬基，正癸基，正十二烷基，正十四烷基，正十六烷基，正十七烷基，正十八烷基，正十九烷基，正二十烷基，正二十二烷基，正二十四烷基，2-乙基己基，异冰片基酯，或丙烯酸环己基酯，或相应的甲基丙烯酸酯。优选丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-，C2-和/或C6-C30-烷基酯。最优选丙烯酸或甲基丙烯酸的C8-C22-烷基酯。单体c)中的羟烷基是衍生自例如(链)烷烃二醇如1，2-乙二醇，1，-->3-和1，2-丙二醇和其工艺混合物，1，4-，1，3-和2，3-丁二醇和其混合物。可提到的具体例子为丙烯酸羟乙基酯，甲基丙烯酸羟乙基酯，丙烯酸羟丙基酯，甲基丙烯酸羟丙基酯，丙烯酸羟丁基酯，甲基丙烯酸羟丁基酯。优选的羟烷基酯c)为丙烯酸羟乙基酯，丙烯酸羟丙基酯和丙烯酸羟丁基酯。尤其优选的羟烷基酯c)为丙烯酸羟丙基酯，和那些具有特定工业价值的是由丙烯酸与1，2-环氧丙烷反应制备得出的丙烯酸2-羟基-1-丙基酯与丙烯酸1-羟基-2-丙基酯的异构体混合物。本专利技术中应用的共聚物中(甲基)丙烯酸∶顺丁烯二酸的摩尔比可在宽范围内改变。例如，它的范围在90∶10-10∶90，优选70∶3030∶70中。当单体c)存在时，一种有利的单体配比是5-40，优选10-35mol％的c)，和95-60mol％的a)和b)，在这种情况下a)和b)的比例可如上选择。共聚物是通过悬浮聚合，沉淀聚合或溶液聚合以常规途径制备的，优选水溶液中的溶液聚合。这种聚合物的实例在EP-A-0168547，EP-A-0 075820或EP-A-0 349 810中给出。这些共聚物重均分子量在500-1,000,000之间。适于本专利技术应用的是分子量在5000-500,000，尤其在10,000-300,000之间的共聚物。含有或不含有c)的a)和b)的共聚物通常与活性物质共同以药物组合物的形式施予。适宜的药物形式为片剂，挤压剂，颗粒剂，丸剂，粉剂，胶囊，栓剂，软膏剂，溶液剂，混悬剂或乳剂，并且以用途为依据，给药可是口服，舌下，颊部，直肠，通过肺部，鼻或眼粘膜来完成。本专利技术所应用的共聚物在这类药物剂型中的含量一般超过药物剂型总重量的10wt％，优选超过30wt％，尤其优选超过50wt％。然而，也可以首先用可改善渗透性的共聚物来处理粘膜，如胃，肠，鼻，口腔，咽喉或眼的粘膜，然后再施予药用活性物质。通常，上述药物组合物通常通过加入填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂或其他辅助物质而制备。用作片剂的填充剂和干燥粘合剂的特别为乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，微晶纤维素，淀粉，磷酸二钙和聚乙二醇。适于制粒的粘合剂为淀粉，藻酸盐，聚乙烯吡咯烷酮，和尤其是羧甲基纤-->维素。适宜的润滑剂具体例子为淀粉，滑石和二氧化硅。可应用于片剂机械制备的润滑剂为硬脂酸镁和金属皂。可应用的片剂崩解剂包括淀粉，纤维素衍生物，藻酸盐，葡聚糖，和交联聚乙烯吡咯烷酮。依用途和活性物质，共聚物宜以中和，部分中和或未中和形式应用。若共聚物为未中和形式，有利的是通常存在碱或质子受体，包含另一辅助物质和/或直接包含活性物质。若活性物质为碱性，则其可与本专利技术所述的a)和b)的共聚物(含或不含c))全部或部分成盐。下述的实施例以人肠上皮细胞(caco-2细胞培养物)作为实例来说明本专利技术所述的(甲基)丙烯酸∶顺丁烯二酸共聚物的应用，在体外试验系统中表明其渗透性增加作用。Caco-2细胞具有许多上皮细胞的分化性质例如酶的不对称分布，具有细胞顶端上的微绒毛的形态学相似结构及具有紧密接点的单层的形成。在被称为transwell平皿内的多孔膜上培养这类细胞使准确研究从尖端腔隙(肠腔)向底侧(basolat本文档来自技高网...

【技术保护点】
（甲基）丙烯酸／顺丁烯二酸共聚物在改善粘膜渗透性中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 1996-8-1 19631085.71.(甲基)丙烯酸/顺丁烯二酸共聚物在改善粘膜渗透性中的用途。2.根据权利要求1中所述共聚物的用途，该共聚物包括：a)10-90mol％(甲基)丙烯酸；b)90-10mol％顺丁烯二酸，和c)含有或不含有0-40mol％的其他单体。3.根据权利要求1和2的用途，其中共聚物中存在的其他单体c)为至多40mol％的(甲基)丙烯酸羟烷基酯，(甲基)丙烯酸烷基酯和/或乙烯基磺酸。4.根据权利要求1和2的用途，其中(甲基)丙烯酸∶顺丁烯二酸摩尔比在70∶30-30∶70范围内改变。5.一种改善粘膜渗透性的药物组合物，包括如上述权利要求1-4中...

【专利技术属性】
技术研发人员：HL卢森，G伯哈德，AG德伯易，HE尤尼戈，K考特，V舍尔曼，A桑纳，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]