用于给予环孢菌素的亲水二元体系制造技术

含有下列物质的二元药用组合物：（ｉ）环孢菌素化合物；（ｉｉ）亲水相和（ｉｉｉ）表面活性剂，该组合物提供的活性组分的生物利用度与三元组合物提供的生物利用度相等，但是该组合物不需要亲脂相。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有亲脂药用化合物的药用组合物，该组合物适合经口、局部、定点以及其它途径给药。具体地讲，本专利技术涉及环孢菌素二元制剂，它含有亲水相以及一种或多种表面活性剂，但是不含有脂相。本专利技术的背景高度亲脂性的药用化合物存在一个制剂问题。由于它们在水溶性介质(包括哺乳动物消化道内容物)中的低的溶解性，当经口或经需要透皮吸收的其它途径给予这些化合物时，它们常常具有差的或可变的生物利用度。此类药用化合物的实例包括免疫抑制剂环孢菌素和FK506(tacrolimus)；蛋白酶抑制剂如ritonavir；中枢神经系统药物如硫加宾；以及抗炎药如弃白通和其它的5-脂氧化酶抑制剂。配制亲脂化合物的一种方法是将它们与甘油酯载体结合，与水混合后形成乳剂。乳剂描述于如美国专利第4,388,307号(授权于Cavanak)，其商品的实例为含有环孢菌素的产物SANDIMMUNE口服液。该产品含有乳化剂LABRAFIL(一种聚氧乙基化的种仁油)、橄榄油和乙醇，其中化合物环孢菌素A存在的浓度为100mg/ml。Cavanak指出此类甘油酯载体有助于改善物理稳定性的问题(如药物从溶液中沉淀出来)，并且也可以提高血浆浓度。最近，有人提出亲脂性化合物的优选的载体为称为“自乳化释药系统”的载体，当与水溶性介质接触时，在稍微搅拌或不搅拌下该载体可以形成精细的水包油型乳液。自乳化的性质使得可以以高浓度的形式给予此类制剂，如以硬明胶或软弹性胶囊的形式给予，并且预期可在消化道中形成精细的乳液。而且，也表明当经口给予时，自乳化制剂可以提供所述药用化合物的吸收速率和吸收程度的双重改善，并导致血浆浓度曲线的波动性降低(见S.A.Charman等，Pharmaceutical Research 9(1)87-93(1992)和N.H.Shah等，International Journal of Pharmaceutics 10615-23(1994))。另外，与常规的乳液相比，通过将自乳化的预浓缩物与水溶性介质混合制备的乳液似乎有利，这是由于它们的小的液滴直径使物理稳定性提高所致。先前公开的自乳化体系包括这样的自乳化体系，其中将亲脂药物与下列物质的混合物混合(i)中等链的三甘油酯和非离子型表面活性剂；(ii)植物油和部分甘油酯，如聚乙二醇化的甘油酯或中等链的一甘油酯和二甘油酯；或(iii)植物油和非离子型表面活性剂如聚山梨醇酯80或PEG-25三油酸甘油酯。其它的制剂也被归为自乳化的，包括上述的SANDIMMUNE环孢菌素制剂，但是它们还含有大量的助溶剂或溶剂如乙醇，使得它们不适合某些用途如装填于明胶胶囊中，因所述溶剂很容易从中渗出。Hauer等在美国专利第5,342,625中公开了试图克服该缺点的自乳化制剂。在这些制剂中，通过将所述药物与下列物质混合可以形成环孢菌素的“微乳预浓缩物(microemulsion preconcentrate)”(I)亲水相；(II)亲脂相；和(III)表面活性剂，以及任选的增稠剂、抗氧剂或其它赋形剂。不幸的是，这些三元制剂的复杂性使得它们花费很大并且难以生产。因而，仍然存在对亲脂药物如环孢菌素制剂的需要，相对于上述三元体系而言，该制剂可更简便和容易地制备。Orban等在PCT公布号WO 92/09299中提出含有环孢菌素的匀化制剂，该制剂含有丙二醇、乙醇和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物，Fleck等在PCT公布号WO 94/23733中则公开了含有CREMOPHOR和/或TRANSCUTOL的环孢菌素制剂。然而，人们仍在寻找可以提供组合了物理稳定性、期望的药代动力学和/或易于生产等优势的另外的制剂。专利技术概述目前我们已经吃惊地发现与亲脂化合物如环孢菌素给药有关的许多问题均可以克服，这可以通过使用简单的赋形剂二元体系获得，该体系含有(i)亲水相和(ii)表面活性剂或表面活性剂的混合物。具体地讲，本专利技术提供药用组合物，该组合物含有环孢菌素化合物、亲水溶剂相以及一种或多种表面活性剂，但是不含有亲脂溶剂。此类二元制剂是新的，其中亲水相不是低分子量的一或多羟基烷二醇的C1-至C5-烷基或四氢糠基二醚或部分醚，且表面活性剂不是环氧乙烷/氧化丙烯嵌段共聚物。而且，本专利技术的含有环孢菌素的制剂是稳定、容易制备的，并且由于其药代动力学性质具有商业吸引力。在此所用术语“二元体系”“二元组合物”和“赋形剂的二元体系”指除所述活性组分外还含有至少一种亲水溶剂和至少一种表面活性剂、但是不含有亲脂溶剂的制剂和组合物。此类组合物另外可补充有辅助剂，但仍然被认为是“二元的”，只要它们不含有亲脂溶剂相。制备本专利技术的药用组合物时，将本专利技术的二元体系与亲脂的活性组分如环孢菌素化合物混合。在此所用术语“环孢菌素”指一种或多种环孢菌素，并特别指环孢菌素A，如美国专利第4,117,118号(授权于Hrri等，在此引入作参考)。如果需要，可以选择本专利技术的二元组合物，该组合物与使用现有技术的三元赋形剂体系的组合物是生物等效的；即当将此类含有等量的活性组分的二元和三元组合物分别给予可比的受试者时，本专利技术的组合物释放于受试者血液中的活性组分的量与三元组合物释放的量约相同。通过本领域已知的方法，可以测定释放的药物量(或其它药代动力学性质)，如最大血浆浓度(Cmax)、从给药至达到最大血浆浓度的时间(Tmax)以及血浆浓度随时间变化的积分(曲线下的面积或AUC)。如前所述，本专利技术的二元体系含有亲水相和一种或多种表面活性剂。除特别指明外，术语“亲水组分”指水或药学上可接受的亲水溶剂、化合物、载体、赋形剂或稀释剂。术语“亲水相”指组合物的亲水部分，该相可以为单一组分或组分的混合物。在此所用术语“表面活性剂”指含有一种或多种表面活性剂的本专利技术的组合物部分。所述表面活性剂可以为任何已知的药学上可接受的表面活性剂，包括非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂和阳离子型表面活性剂。可以使用单一的表面活性剂或表面活性剂的混合物。除特别指明外，所有的百分比均为基于所述药用组合物总重量的重量百分比。本专利技术的详述在本专利技术的二元组合物中，所述亲水相可以含有一种或多种已知的、药学上可接受的、能够溶解环孢菌素的亲水溶剂或赋形剂，但是不包括低分子量的一或多羟基烷二醇的C1-至C5-烷基或四氢糠基二醚或部分醚。适当的亲水化合物包括如药学上可接受的醇(包括聚乙二醇)。用于本专利技术的组合物中的特别的亲水相组分包括(但不限于)水；乙醇；苄醇；丙二醇；分子量约达1000的低分子量聚乙二醇；甘油和二甲基异山梨糖醇酐(dimethyl isosorbide)。在这些组分中，优选的亲水相组分是无水乙醇特别是丙二醇。然而，在某些情况下可以期望从上述制剂中去除乙醇和其它相对挥发性的溶剂，以避免其某些不利因素，包括(i)当装填于胶囊中用于经口给药时，与某些胶囊材料(如软明胶)的不相容性；(ii)随时间推移溶剂损失和制剂不稳定；(iii)生产过程中溶剂损失；和(iv)病人对溶剂的可能的不能容忍性；在此情况下，特别优选本专利技术的不含或基本不含较易挥发性溶剂的制剂。或者，通过将本专利技术的组合物制备成半固体状、并将其装填于硬明胶胶囊而不是装填于软弹性胶囊中，可以避免装填-胶囊的不相容性，因此使得可以使用乙醇和类似的溶剂。含有一本文档来自技高网...

【技术保护点】
二元药用组合物，它含有：（ａ）环孢菌素；（ｂ）亲水相；和（ｃ）表面活性剂，前提为（ｂ）不是低分子量的一或多羟基烷二醇的Ｃ↓［１－５］烷基或四氢糠基二醚或部分醚，且（ｃ）不是环氧乙烷／氧化丙烯嵌段共聚物。

【技术特征摘要】
US 1997-3-12 08/816,3751.二元药用组合物，它含有(a)环孢菌素；(b)亲水相；和(c)表面活性剂，前提为(b)不是低分子量的一或多羟基烷二醇的C1-5烷基或四氢糠基二醚或部分醚，且(c)不是环氧乙烷/氧化丙烯嵌段共聚物。2.权利要求1的二元组合物，其中所述环孢菌素为环孢菌素A。3.权利要求2的二元组合物，其中所述亲水相(b)含有选自下列的亲水组分水、乙醇、苄醇、丙二醇、甘油、二甲基异山梨糖醇酐(dimethyl isosorbide)和聚乙二醇。4.权利要求2的二元组合物，其中所述亲水相(b)含有丙二醇。5.权利要求2的二元组合物，其中所述亲水相(b)含有丙二醇和乙醇的混合物。6.权利要求2的二元组合物，其中所述亲水相(b)含有丙二醇、聚乙二醇和乙醇的混合物。7.权利要求2-6中任何一项的二元组合物，其中所述表面活性剂(c)选自天然的或氢化的植物油的聚氧乙烯衍生物；脂肪酸聚氧乙烯-脱水山梨糖醇酯；烷基/二烷基硫酸盐、磺酸盐或磺基琥珀酸盐；聚氧乙烯脂肪酸酯；天然植物油三甘油酯和聚亚烷基多元醇的酯基转移产物；聚乙二醇烷基醚和酯以及这些化合物的混合物。8.权利要求7的二元组合物，其中所述表面活性剂(c)包括聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油或它们的组合。9.权利要求8的二元组合物，它另外包括选自下列的凝固剂分子量约大于1000的聚乙二醇；硬脂醇；胶体二氧化硅以及它们的混合物。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：LA阿尔拉扎克，PP康斯坦蒂尼德斯，D考尔，JM利帕里，LL麦彻斯内哈里斯，BY阿布杜拉，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]