具有促孕激素和雄性激素之混合活性的非甾体(杂)环取代的酰基苯胺制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及通式Ⅰ的非甾体促孕激素：其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是相同或不同的，并代表氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基或卤原子，而且还可与链中的碳原子一起形成３－７元环；Ｒ↑［３］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基或者部分或完全氟化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基；Ａ代表任选被取代的单环或二环系芳香环、酯基－ＣＯＯＲ↑［４］、烯基－ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］、炔基－Ｃ≡ＣＲ↑［５］或者部分或完全氟化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基；Ｂ代表羰基或ＣＨ↓［２］基团；而Ａｒ代表选自以下部分通式２－１１中的环系：如果通式Ⅰ中的Ｂ代表ＣＨ↓［２］基团，则Ａｒ另外代表以下部分通式１２的苯基：这些新化合物对促孕激素受体具有非常强的亲和性。它们可单独或者与雌激素复合用于避孕制剂中。它们还可用于治疗子宫内膜炎。它们可与雌激素一起使用治疗妇科疾病。它们还可用于治疗经前疼痛或用于替代疗法中。这些化合物的雄性激素作用使得它们可用于雄性生育控制、雄性ＨＲＴ和激素治疗中，以及用于治疗男科疾病。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有高的促孕激素活性的非甾体化合物。除许多具有促孕激素活性的甾体化合物外，还己知不是甾体的促孕激素(例如见EP 0 253 500 B1和WO 94/01412，及J.Med.Chem.38(1995)4878)。本专利技术涉及通式I的化合物 其中R1和R2是相同或不同的，并代表氢原子、C1-C5烷基或卤原子，而且还可与链中的碳原子一起形成3-7元环，R3代表C1-C5烷基或者部分或完全氟化地C1-C5烷基，A代表单环或二环系芳香环，其可任选地被选自以下组中的一种或多种基团所取代卤素，C1-C5烷基，C2-C5烯基-CR5＝CR6R7(其中R5、R6和R7可相同或不同，并相互独立地代表氢原子或C1-C5烷基)，羟基，带有C1-C10酰基、C3-C10烷氧羰基烷基、C2-C5氰烷基、C3-C10未取代或已取代的烯丙基、C3-C10未取代或已取代的炔丙基、C2-C5烷氧基烷基、部分或完全被氟原子取代的C1-C5烷基的羟基，氰基或硝基，C1-C5烷氧基，C1-C5烷基硫基，单或二取代的C1-C10氨基或者部分或完全氟化的C1-C5烷基，代表酯基-COOR4，其中R4为C1-C5烷基，代表烯基-CR5＝CR6R7，其中R5、R6和R7可相同或不同，并相互独立地代表氢原子、卤素原子、芳基或C1-C5烷基，代表炔基-C≡CR5，其中R5为氢原子或C1-C5烷基，代表部分或完全氟化的C1-C5烷基，B代表羰基或CH2基团，以及Ar代表选自以下部分通式2-11中的环系 其中基团X3a、X4、X6、X7(部分通式2中)，X4、X6、X7(部分通式3和4中)，X3a、X3b、X4、X6、X7(部分通式5、6和7中)或Y4、Y5、Y7、Y8(部分通式8、9、10和11中)可相同或不同，并选自于氢原子、可另外包含用C1-C5烷基醚化或用C1-C5烷酰基酯化的羟基的C1-C5烷基、部分或完全氟化的C1-C5烷基、C2-C5烯基-CR5＝CR6R7(其中R5、R6和R7与上述含意相同)、炔基-C≡CR5(其中R5与上述含意相同)，基团X3a和X3b还可与苯并稠合环系5、6或7上的C原子一起形成总共3-7元的环，而且基团X4、X6、X7(部分通式2、3、4、5、6和7中)或Y4、Y5、Y7、Y8(部分通式8、9、1O和11中)选自于卤原子、羟基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷酰氧基，如果通式I中的B代表CH2基团，则Ar另外代表以下部分通式12的苯基 其中R9和R10是相同或不同的，而且代表氰基、硝基、卤原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、部分或完全氟化的C1-C5烷基、C1-C5烷基硫基、C1-C5烷基亚硫酰基或C1-C5烷基磺酰基，以及，如果B代表CH2基团，通式I化合物与酸的生理相容盐。本专利技术化合物与己知具有促孕激素作用的非甾体化合物的区别在于通式I之右侧的芳基上的取代模式。在本专利技术的化合物中，Ar是苯并稠合的二环环系，而在EP O 253 500 B1中已知的化合物以及被认为最接近的化合物的结构中，处于此点的是在一个、二个或三个位置被取代的苯基。由于不对称中心的存在，本专利技术的通式I化合物可以是不同的立体异构体。分开的外消旋体和立体异构体也都是本专利技术的一部分。在各种情况下，通式I化合物中限定的取代基可具有以下含意。C1-C5烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基或3-甲基丁基。甲基或乙基是优选的。氟、氯、溴或碘原子可代表卤原子。在此优选氟、氯或溴。如果R1和R2与链中的碳原子一起形成3-7元环，则可为例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选为环丙基。对于部分或完全氟化的C1-C5烷基，可考虑全氟代的上述烷基并主要是三氟甲基或五氟乙基，以及部分氟代的上述烷基如5，5，5，4，4-五氟戊基或5，5，5，4，4，3，3-七氟戊基。对于C2-C5烯基，可例如是乙烯基、烯丙基或2，3-二甲基-2-丙烯基；如果芳香化合物A是被烯基取代的，则优选为乙烯基。对于C2-C5烷氧羰基，例如可是羧甲基、叔丁氧基甲基或者乙氧基甲基，其中优选前两个。对于C2-C5羟基烷基，可为氰甲基以及1-和2-氰基乙基，优选氰甲基。C3-C10烯丙基优选是未经取代的烯丙基，如果是取代的烯丙基，则例如是1-甲基烯丙基、1，1-二甲基烯丙基、2-甲基烯丙基、3-甲基烯丙基、2，3-二甲基烯丙基、3，3-二甲基烯丙基、肉桂基和3-环己基烯丙基。对于C3-C10炔丙基，可例如是未取代的炔丙基、己基炔丙基、3-甲基炔丙基、3-苯基炔丙基或3-环己基炔丙基，优选未取代的炔丙基。对于C2-C5烷氧基烷基，可例如是甲氧基甲基、乙氧基甲基或2-甲氧基乙基。C1-C5烷氧基的代表性例子为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基或3-甲基丁氧基。优选为甲氧基或乙氧基。C1-C5全氟烷氧基是上述C1-C5烷氧基的相应全氟化基团。单环或二环芳香环A，可以是被取代的，并是碳环或杂环芳香基。在第一种情况时，其例如是苯基或萘基，优选是苯基。对于杂环，例如可是单环或二环杂环基团，如噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、恶唑基、呋咱基(furazanyl)、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、三唑基、四唑基、以及相对于杂原子位置所有可能的具体异构体。噻吩基优选作为杂芳香基A。对于R4，优选甲基、乙基、正丙基或异丙基作为酯基-COOR4中的C1-C5烷基。作为用于醚化羟基的C1-C5烷基，上述烷基是合适的，主要是甲基或乙基。作为用于酯化羟基的C1-C5烷酰基，合适的是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基或异戊酰基或新戊酰基，优选是乙酰基。作为用于酯化羟基的C1-C10酰基，可例如是上述烷酰基，还优选是乙酰基、或者苯甲酰基、甲苯酰基、苯乙酰基、丙烯酰基、肉桂酰基或环己基羰基。如果X3a和X3b与苯并稠合环系上的碳原子-起形成3-7元环，则该环可例如是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选为环丙基。作为X4、X6、X7、Y4、Y5、Y7或Y8中的C1-C5烷酰氧基，合适的是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或异戊酰氧基，优选是乙酰氧基。上述C1-C5烷基可代表C1-C5烷基硫基、C1-C5烷基亚硫酰基或C1-C5烷基磺酰基中的C1-C5烷基。如果通式I的化合物(B＝-CH2-)是以盐存在的，则可为例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、酒石酸盐或苯甲酸盐的形式。如果本专利技术的化合物是以外消旋混合物的形式存在，则可根据本领域技术人员己知的外消旋混合物分离法将它们分离成纯的旋光形式。例如，可通过在旋光性载体材料(CHIRALPAK AD)上色谱分离出纯的异构体来分离外消旋体。还可用旋光性酸酯化通式I之外消旋化合物中的游离羟基，通过分步结晶或色谱法分离所得到的非对映异构酯，然后将经分离的酯皂化为旋光纯的异构体。例如，可使用苯乙醇酸、樟脑磺酸或酒石酸作为旋光性的酸。根据本专利技术优选的通式I化合物是R1和R2是相同或不同的，并代表氢原子、甲基或乙基，还可与链中的碳原子一起形成环丙基，和/或R3代表C1-C5全氟本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是相同或不同的，并代表氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基或卤原子，而且还可与链中的碳原子一起形成３－７元环，Ｒ↑［３］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基或者部分或完全氟化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，Ａ代表单环或二环系芳香环，该环可任选地被选自以下组中的一种或多种基团所取代：卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］烯基－ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］（其中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可相同或不同，并相互独立地代表氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基），羟基，带有Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］酰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］烷氧羰基烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］氰烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］未取代或已取代的烯丙基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］未取代或已取代的炔丙基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］烷氧基烷基、部分或完全被氟原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基的羟基，氰基或硝基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基硫基，单或二取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］氨基或者部分或完全氟化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，代表酯基－ＣＯＯＲ↑［４］，其中Ｒ↑［４］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，代表烯基－ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］，其中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可相同或不同，并相互独立地代表氢原子、卤素原子、芳基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，代表炔基－Ｃ≡ＣＲ↑［５］，其中Ｒ↑［５］为氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，代表部分或完全氟化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，Ｂ代表羰基或ＣＨ↓［２］基团，以及Ａｒ代表选自以下部分通式２－１１中的环系：＊＊＊其中基团Ｘ↑［３ａ］、Ｘ↑［４］、Ｘ↑［６］、Ｘ↑［７］（部分通式２中），Ｘ↑［４］、Ｘ↑［６］、Ｘ↑［７］（部分通式３和４中），Ｘ↑［３ａ］、Ｘ↑［３ｂ］、Ｘ↑［４］、Ｘ↑［６］、Ｘ↑［７］（部分通式５、６和７中）或Ｙ↑［４］、Ｙ↑［５］、Ｙ↑［７］、Ｙ↑［８］（部分通式８、９、１０和１１中）可相同或不同，并选自于：氢原子、可另外包含用Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基醚化或用Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷酰基酯化的羟基的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、部分或完全氟化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］烯基－ＣＲ↑［５］＝ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］（其中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］与上述含意相同）、...

【技术特征摘要】
DE 1997-5-30 19723722.31、通式I的化合物其中R1和R2是相同或不同的，并代表氢原子、C1-C5烷基或卤原子，而且还可与链中的碳原子一起形成3-7元环，R3代表C1-C5烷基或者部分或完全氟化的C1-C5烷基，A代表单环或二环系芳香环，该环可任选地被选自以下组中的一种或多种基团所取代卤素，C1-C5烷基，C2-C5烯基-CR5＝CR6R7(其中R5、R6和R7可相同或不同，并相互独立地代表氢原子或C1-C5烷基)，羟基，带有C1-C10酰基、C3-C10烷氧羰基烷基、C2-C5氰烷基、C3-C10未取代或已取代的烯丙基、C3-C10未取代或已取代的炔丙基、C2-C5烷氧基烷基、部分或完全被氟原子取代的C1-C5烷基的羟基，氰基或硝基，C1-C5烷氧基，C1-C5烷基硫基，单或二取代的C1-C10氨基或者部分或完全氟化的C1-C5烷基，代表酯基-COOR4，其中R4为C1-C5烷基，代表烯基-CR5＝CR6R7，其中R5、R6和R7可相同或不同，并相互独立地代表氢原子、卤素原子、芳基或C1-C5烷基，代表炔基-C≡CR5，其中R5为氢原子或C1-C5烷基，代表部分或完全氟化的C1-C5烷基，B代表羰基或CH2基团，以及Ar代表选自以下部分通式2-11中的环系其中基团X3a、X4、X6、X7(部分通式2中)，X4、X6、X7(部分通式3和4中)，X3a、X3b、X4、X6、X7(部分通式5、6和7中)或Y4、Y5、Y7、Y8(部分通式8、9、10和11中)可相同或不同，并选自于氢原子、可另外包含用C1-C5烷基醚化或用C1-C5烷酰基酯化的羟基的C1-C5烷基、部分或完全氟化的C1-C5烷基、C2-C5烯基-CR5＝CR6R7(其中R5、R6和R7与上述含意相同)、炔基-C≡CR5(其中R5与上述含意相同)，基团X3a和X3b还可与苯并稠合环系5、6或7上的C原子一起形成总共3-7元的环，而且基团X4、X6、X7(部分通式2、3、4、5、6和7中)或Y4、Y5、Y7、Y8(部分通式8、9、10和11中)选自于卤原子、羟基、C1-C5烷氧基或C1-C5烷酰氧基，如果通式I中的B代表CH2基团，则Ar另外代表以下部分通式12的苯基其中R9和R10是相同或不同的，而且代表氰基、硝基、卤原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、部分或完全氟化的C1-C5烷基、C1-C5烷基硫基、C1-C5烷基亚硫酰基或C1-C5烷基磺酰基，以及，如果B代表CH2基团，通式I化合物与酸的生理相容盐。2、如权利要求1所述的通式I化合物，其为外消旋体或非对映体混合物的形式。3、如权利要求1所述的通式I化合物，其为经分离的光学异构体的形式。4、如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，R1和R2是相同或不同的，并代表氢原子、甲基或乙基，而且还可与链中的碳原子一起形成环丙基环。5、如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，R3代表C1-C5全氟烷基。6、如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，A代表苯、萘或噻吩环，它们可被一种或多种选自以下组中的基团取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、可与芳香化合物A中的2个相邻碳原子一起形成n+2元环并可包含不饱和键的(CH2)n基团(n＝3、4、5)、乙烯基、羟基、甲氧基、乙氧基。7、如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，X3a代表氢原子或C1-C5烷基。8、如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，X3a和X3b是相同或不同的，并代表氢原子或C1-C5烷基。9、如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，X4、X6和X7是相同或不同的，并相互独立地代表氢原子或卤原子。10、如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，Y4代表C1-C5烷基或C1-C5全氟烷基。11、如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，Y5、Y7和Y8是相同或不同的，并相互独立地代表氢原子或卤原子。12、如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，R1和R2是相同或不同的，并代表氢原子、甲基或乙基，还可与链中的碳原子一起形成环丙基；而且R3代表C1-C5全氟烷基；A代表苯、萘或噻吩环，它们可被一种或多种选自以下组中的基团取代氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、可与芳香化合物A中的2个相邻碳原子一起形成n+2元环并可包含不饱和键的(CH2)n基团(n＝3、4、5)、乙烯基、羟基、甲氧基、乙氧基；X3a代表羟基或C1-C5烷基；或者X3a和X3b是相同或不同的，并代表氢原子和C1-C5烷基；且X4、X6和X7是相同或不同的，并相互独立地代表氢原子或卤原子；或者Y4代表烷基或全氟烷基；且Y5、Y7和Y8是相同或不同的，并相互独立地代表氢原子或卤原子；而其他取代基的含意都如以上通式1中所述。13、如权利要求1所述的通式I化合物，其中，Ar代表部分通式6的环系。14、如权利要求1所述的通式I化合物，其中，Ar代表部分通式7的环系。15、如权利要求1所述的通式I化合物，其中，Ar代表部分通式10的环系。16、如权利要求1所述的通式I化合物，其中，Ar代表部分通式11的环系。17、如权利要求1所述的通式I化合物，其是4-溴-5-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；6-溴-5-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；5-(2-羟基-4-甲基-2-五氟乙基-4-苯基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；5-(2-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；5-(2-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；5-(2-羟基-4-(2-羟基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；5-(4-(2-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；5-(4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；5-(4-(4-氯苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；5-(4-(4-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；5-(2-羟基-4-甲基-4-(4-甲苯基)-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；5-(2-羟基-4-甲基-4-(3-甲苯基)-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；5-(4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮；5-(4-(3，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酰基氨基)-2-苯并...

【专利技术属性】
技术研发人员：曼弗雷德雷曼，克劳斯舍尔科普夫，彼得施特雷尔克，尼古劳斯海因里希，卡尔海因里希弗里策迈尔，汉斯彼得穆恩，劳尔夫克拉腾马赫尔，
申请(专利权)人：舍林公开股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]